Αναλυτικές Πληροφορίες Φαρμάκου

Εγκεκριμμένο. Aρ.Αδείας Κυκλοφορίας 38898/15-6-2006

1 .ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Leponex 25 mg δισκία

Leponex 100mg δισκία

Το Leponex µπορεί να προκαλέσει ακοκκιοκυτταραιμία. Η χρήση του πρέπει να περιορίζεται στους ασθενείς :

• µε σχιζοφρένεια, οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ή δεν ανέχονται τη θεραπεία µε αντιψυχωσικά φάρµακα, ή στους ασθενείς µε ψύχωση επί νόσου Parkinson όταν έχουν αποτύχει οι άλλες θεραπευτικές αγωγές (βλ. 4.1 ).

• οι οποίοι έχουν αρχικώς φυσιολογικά λευκοκύτταρα (λευκά αιµοσφαίρια ?3500/mm3 (3.5x109/L), και απόλυτο αριθµό ουδετερόφιλων ?2000/mm3 (2.0x109/L) και

• στους οποίους είναι δυνατόν να πραγµατοποιούνται τακτικές µετρήσεις των λευκών αιµοσφαιρίων (WBC) και µετρήσεις του απόλυτου αριθµού των ουδετεροφίλων (ANC) ως εξής : κάθε εβδοµάδα για τις πρώτες 18 εβδοµάδες της θεραπείας, και το λιγότερο κάθε τέσσερις εβδοµάδες στη συνέχεια καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Ο έλεγχος πρέπει να συνεχίζεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 εβδοµάδες µετά την οριστική διακοπή του Leponex.

Οι ιατροί που το συνταγογραφούν πρέπει να συµµορφώνονται πλήρως µε τα απαιτούµενα µέτρα ασφαλείας. Σε κάθε επίσκεψη, πρέπει να υπενθυµίζεται στον ασθενή που λαµβάνει Leponex, να έρθει σε επαφή µε το θεράποντα ιατρό αµέσως µόλις αρχίσει να εµφανίζεται κάποια λοίµωξη. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται σε παθήσεις µε συµπτώµατα που oµοιάζουν µε γρίπη όπως πυρετός ή κυνάγχη και σε άλλες ενδείξεις λοίµωξης, που µπορεί να υποδεικνύουν ουδετεροπενία.

Το Leponex πρέπει να χορηγείται κάτω από αυστηρή ιατρική παρακολούθηση σύµφωνα µε τις επίσηµες συστάσεις. Μυοκαρδίτιδα Η κλοζαπίνη σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο µυοκαρδίτιδος η οποία, σε σπάνιες περιπτώσεις, είναι θανατηφόρος. Η αύξηση του κινδύνου µυοκαρδίτιδος είναι µεγαλύτερη τους πρώτους δύο µήνες της θεραπείας. Θανατηφόρες περιπτώσεις µυοκαρδιοπάθειας έχουν επίσης αναφερθεί σπάνια. Σε ασθενείς που παρουσιάζουν επίµονη ταχυκαρδία στην ηρεµία, ειδικά τους 2 πρώτους µήνες της θεραπείας και/ή, αίσθηµα προκάρδιων παλµών, αρρυθµίες, θωρακικό άλγος και άλλα σηµεία και συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. ανεξήγητη κόπωση, δύσπνοια, ταχύπνοια ) ή συµπτώµατα οµοιάζοντα προς αυτά του εµφράγµατος του µυοκαρδίου πρέπει να ελέγχεται το ενδεχόμενο µυοκαρδίτιδας ή µυοκαρδιοπάθειας. Αν υπάρξει υποψία µυοκαρδίτιδας ή µυοκαρδιοπάθειας, η θεραπεία µε το Leponex πρέπει να σταµατήσει αµέσως και ο ασθενής να παραπεµφθεί αµέσως σε καρδιολόγο. Οι ασθενείς που παρουσίασαν µυοκαρδίτιδα ή µυοκαρδιοπάθεια από κλοζαπίνη δεν πρέπει να ξαναπάρουν κλοζαπίνη.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 25mg, ή 100mg κλοζαπίνης. Για τα έκδοχα, βλ. 6.1. Κατάλογος εκδόχων

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκία

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Leponex ενδείκνυται για ασθενείς µε ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια και σε σχιζοφρενικούς ασθενείς οι οποίοι έχουν σοβαρές, µη αντιµετωπίσηµες νευρολογικές ανεπιθύµητες αντιδράσεις σε άλλα αντιψυχωσικά, συµπεριλαµβανοµένων των άτυπων αντιψυχωσικών. Ως αντοχή στη θεραπεία ορίζεται η απουσία ικανοποιητικής κλινικής βελτίωσης παρά τη χορήγηση επαρκών δόσεων τουλάχιστον δύο διαφορετικών αντιψυχωσικών, συµπεριλαµβανοµένου ενός άτυπου αντιψυχωτικού, τα οποία συνταγογραφούνται για επαρκές χρονικό διάστηµα. Το Leponex ενδείκνυται επίσης στις ψυχωσικές διαταραχές που συµβαίνουν κατά την εξέλιξη της νόσου του Parkinson, στις περιπτώσεις που η κλασική θεραπεία έχει αποτύχει.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η δόση πρέπει να εξατοµικεύεται. Για κάθε ασθενή πρέπει να χρησιµοποιείται η χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση. Η έναρξη της θεραπείας µε Leponex πρέπει να περιοριστεί στους ασθενείς µε αριθµό λευκών αιµοσφαιρίων ?3500/mm3 (3.5x109/L) και απόλυτο αριθµό ουδετερόφιλων ?2000/mm3 (2.0x109/L) εντός των τυποποιηµένων φυσιολογικών ορίων. Προσαρµογή της δόσης ενδείκνυται επίσης σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία εµφανίζουν φαρµακοδυναµικές και φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με το Leponex, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (βλέπε 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Συνιστώνται τα παρακάτω δοσολογικά σχήµατα : Ανθεκτικοί στη θεραπεία σχιζοφρενείς Εναρξη της Θεραπείας 12.5 mg (µισό δισκίο των 25 mg) µία ή δύο φορές την ηµέρα την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη απο ένα ή δύο δισκία των 25 mg τη δεύτερη µέρα. Στη συνέχεια, αν είναι καλά ανεκτή, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί αργά µε σταδιακές αυξήσεις των 25 έως 50 mg ώστε να επιτευχθεί ένα δοσολογικό επίπεδο έως 300mg/ημέρα σε 2 με 3 εβδομάδες. Ακολούθως, αν απαιτείται, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω µε σταδιακές αυξήσεις από 50 έως 100mg σε διαστήµατα µισής ή κατά προτίµηση, µίας εβδοµάδας. Χρήση στους ηλικιωµένους Η έναρξη της θεραπείας συνιστάται να γίνεται σε ιδιαίτερα χαµηλές δόσεις (12.5mg μία φορά την πρώτη ηµέρα) και στη συνέχεια περιορισµένη αύξηση της δόσης κατά 25mg/ημέρα. Χρήση στα παιδιά Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Leponex στα παιδιά κάτω των 16 ετών δεν έχει διαπιστωθεί. Δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε αυτή την οµάδα µέχρι να είναι διαθέσιμα περισσότερα στοιχεία. Εύρος της θεραπευτικής δόσης Στους περισσότερους ασθενείς η αντιψυχωσική αποτελεσµατικότητα µπορεί να αναμένεται με 200 έως 450 mg την ηµέρα χορηγούµενα σε διαιρεµένες δόσεις. Η συνολική ημερήσια δόση μπορεί να κατανέµεται ανοµοιόµορφα, µε τη µεγαλύτερη δόση πριν την κατάκλιση. Για τη δόση συντήρησης, βλ. παρακάτω. Μέγιστη δόση Για να αποκτήσουν το πλήρες θεραπευτικό όφελος, ορισµένοι ασθενείς µπορεί να χρειασθούν µεγαλύτερες δόσεις. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι επιτρεπτές λογικές αυξήσεις (που δεν υπερβαίνουν τα 100mg) µέχρι τα 900mg/ηµέρα. Πρέπει πάντα να λαµβάνεται υπόψη η πιθανότητα αυξηµένων ανεπιθύµητων ενεργειών (ιδιαίτερα σπασµών) που συµβαίνει µε δόσεις µεγαλύτερες των 450mg/ηµέρα. Δόση συντήρησης Αφού επιτευχθεί το µέγιστο θεραπευτικό όφελος, πολλοί ασθενείς µπορούν να συντηρηθούν αποτελεσµατικά µε χαµηλότερες δόσεις. Συνιστάται εποµένως προσεκτική ρύθμιση προς τα κάτω. Η θεραπεία πρέπει να διατηρείται τουλάχιστον για 6 µήνες. Αν η ημερήσια δόση δεν ξεπερνά τα 200mg, µπορεί να είναι κατάλληλη µια µόνο λήψη το βράδυ. Λήξη της θεραπείας Σε περίπτωση προγραμματισμένης λήξης της θεραπείας µε Leponex συνιστάται βαθµιαία ελάττωση της δόσεως για περίοδο 1-2 εβδοµάδων. Αν χρειασθεί απότοµη διακοπή (π.χ. εξαιτίας λευκοπενίας) ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά για την επανεμφάνιση των ψυχωσικών συμπτωμάτων και συμπτωμάτων που συνδέονται με χολινεργική αναπήδηση όπως έντονη εφίδρωση, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετος και διάρροια. Επανέναρξη θεραπείας Στους ασθενείς στους οποίους το διάστηµα µετά την τελευταία δόση του Leponex ξεπερνά τις 2 ηµέρες, η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει µε 12.5mg (µισό δισκίο των 25 mg) χορηγούµενη µία ή δύο φορές την πρώτη ηµέρα. Αν αυτή η δόση είναι καλά ανεκτή, είναι εφικτό να ρυθμισθεί η δόση στα θεραπευτικά επίπεδα πιο γρήγορα από ότι συνιστάται για την αρχική θεραπεία. Ωστόσο, σε κάθε ασθενή που έχει εµφανίσει προηγουµένως αναπνευστική ή καρδιακή καταστολή με την αρχική δόση (βλ.4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση), αλλά στη συνέχεια µπόρεσε να ρυθμισθεί σε θεραπευτική δόση, η νέα ρύθμιση πρέπει να γίνεται με εξαιρετική προσοχή. Μετάβαση από προηγούµενη αντιψυχωσική θεραπεία σε Leponex Γενικά συνιστάται να µη χρησιµοποιείται το Leponex σε συνδυασµό µε άλλα αντιψυχωσικά. ΄Οταν πρόκειται να ξεκινήσει θεραπεία µε Leponex σε ασθενή που υποβάλλεται σε θεραπεία με αντιψυχωσικά από το στόµα, συνιστάται να διακοπεί το άλλο αντιψυχωσικό ελαττώνοντας προοδευτικά τη δόση του. Ψυχωσικές διαταραχές που εμφανίζονται κατά την πορεία της νόσου Parkinson, σε περιπτώσεις που η τυπική θεραπεία έχει αποτύχει Η αρχική δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 12.5mg/ηµέρα (µισό δισκία των 25mg), χορηγούμενη το βράδυ. Στη συνέχεια, αύξηση της δόσης πρέπει να γίνεται ανά 12.5mg, µε µέγιστο δύο αυξήσεις την εβδοµάδα µέχρι το µέγιστο των 50mg, δόση η οποία δεν πρέπει να επιτευχθεί πριν από το τέλος της δεύτερης εβδομάδας. Η συνολική ημερήσια δόση είναι προτιμότερο να χορηγείται σε μία μόνο δόση το βράδυ. Η µέση αποτελεσµατική δόση είναι συνήθως µεταξύ των 25 και 37.5mg/ηµέρα. Σε περίπτωση που η θεραπεία µε δόση 50mg για µία εβδοµάδα τουλάχιστον, αποτύχει στο να επιφέρει ικανοποιητική θεραπευτική απάντηση, η δόση µπορεί να αυξηθεί προσεκτικά κατά 12.5mg ανά εβδομάδα. Υπέρβαση της δόσης των 50mg/ηµέρα μπορεί να γίνει µόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις. Υπέρβαση της μέγιστης δόση των 100mg/ηµέρα δεν πρέπει να γίνεται ποτέ. Η αύξηση της δόσης πρέπει να μειώνεται ή να αναβάλλεται αν εµφανιστεί ορθοστατική υπόταση, υπερβολική καταστολή ή σύγχυση. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδοµάδων της θεραπείας. Όταν υπάρχει ολοκληρωτική ύφεση των ψυχωσικών συµπτωµάτων τουλάχιστον για 2 εβδοµάδες, είναι δυνατή η αύξηση των αντιπαρκινσονικών φαρµάκων αν ενδείκνυται από την κινητική κατάσταση. Αν αυτή η προσέγγιση προκαλέσει επανεµφάνιση των ψυχωσικών συµπτωµάτων, η δόση του Leponex µπορεί να αυξηθεί ανά 12.5mg/εβδοµάδα µε µέγιστη δόση τα 100mg/ηµέρα, χορηγούµενα σε µία ή δύο διαιρεµένες δόσεις (βλ . παραπάνω ). Τερµατισµός θεραπείας : Συνιστάται σταδιακή µείωση της δοσολογίας ανά 12.5mg για µια περίοδο τουλάχιστον µίας εβδοµάδας (κατά προτίµηση δύο). Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αµέσως σε περίπτωση ουδετεροπενίας ή ακοκκιοκυτταραιμίας όπως υποδεικνύεται στη παράγραφο 4.4 (Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε αυτή την περίπτωση είναι απαραίτητη η προσεκτική ψυχιατρική παρακολούθηση του ασθενούς επειδή τα συµπτώµατα µπορούν να επανεµφανιστούν γρήγορα.

4.3 Αντενδείξεις • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία και σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. • Ασθενείς που δε δύνανται να υποβάλλονται σε τακτικό αιµατολογικό έλεγχο. • Ιστορικό τοξικής ή ιδιοσυγκρασικής ουδετεροπενίας/ακοκκιοκυττάρω-σης (µε την εξαίρεση ουδετεροπενίας/ακοκκικοκυτταραιμίας από προηγούµενη χηµειοθεραπεία). • Ιστορικό ακοκκιοκυτταραιμίας που προκλήθηκε από Leponex. • Διαταραγµένη λειτουργία του µυελού των οστών. • Μη ελεγχόµενη επιληψία. • Αλκοολική και άλλες τοξικές ψυχώσεις, φαρµακευτική δηλητηρίαση, κωµατώδεις καταστάσεις. • Κυκλοφοριακή καταπληξία και /η καταστολή του ΚΝΣ κάθε αιτιολογίας. • Σοβαρές νεφρικές ή καρδιακές διαταραχές (π.χ. µυοκαρδίτιδα). • Ενεργός ηπατική νόσος που συνοδεύεται µε ναυτία, ανορεξία ή ίκτερο. Εξελισόμενη ηπατική νόσος, ηπατική ανεπάρκεια. • Παραλυτικός ειλεός. • Η θεραπεία µε Leponex δεν πρέπει να ξεκινά ταυτόχρονα µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι δύνανται να προκαλέσουν ακοκκικοκυτταραιμία. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωσικών σε μορφή depot πρέπει να αποθαρρύνεται.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Το Leponex µπορεί να προκαλέσει ακοκκιοκυτταραιμία. Η συχνότητα της ακοκκιοκυτταραιμίας και το ποσοστό της θανατηφόρου κατάληξης σε αυτούς που αναπτύσσουν ακοκκιοκυτταραιμία έχει μειωθεί αισθητά µετά την καθιέρωση της παρακολούθησης των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) και των µετρήσεων του απόλυτου αριθµού ουδετεροφίλων (ANC). Τα παρακάτω προληπτικά μέτρα είναι εποµένως υποχρεωτικά και πρέπει να λαµβάνονται σύµφωνα µε τις επίσηµες συστάσεις. Εξαιτίας των κινδύνων που συνδέονται µε το Leponex, η χρήση του περιορίζεται στους ασθενείς στους οποίους η θεραπεία ενδείκνυται όπως παρατίθεται στην παράγραφο 4.1 (Θεραπευτικές ενδείξεις ) και : • έχουν αρχικά φυσιολογικά ευρήµατα στις µετρήσεις των λευκοκυττάρων WBC ?3.500/mm3 (3.5x 109/L) και ANC ?2000 mm3 (2.0x 109/L) και • µπορούν να πραγµατοποιηθούν τακτικοί έλεγχοι των WBC και ANC, κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 18 εβδοµάδες και σε διαστήµατα τουλάχιστον 4 εβδοµάδων στη συνέχεια. Η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 εβδομάδες µετά την πλήρη διακοπή του Leponex. Πριν την έναρξη της θεραπείας µε κλοζαπίνη οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε εξετάσεις αίµατος, λήψη ιστορικού (βλ. “ακοκκιοκυτταραιμία”) και φυσική εξέταση. Οι ασθενείς µε ιστορικό καρδιακής νόσου ή ύπαρξη παθολογικών καρδιακών ευρηµάτων κατά τη φυσική εξέταση θα πρέπει να παραπέµπονται σε ειδικό για άλλες εξετάσεις οι οποίες µπορεί να περιλαµβάνουν ΗΚΓ και ο ασθενής θα λάβει θεραπεία µόνο εάν τα αναµενόµενα οφέλη υπερτερούν καθαρά των κινδύνων (βλ. 4.3). Ο θεράπων ιατρός πρέπει να εξετάζει το ενδεχόμενο λήψεως ενός ΗΚΓ πριν την θεραπεία . Οι γιατροί που συνταγογραφούν πρέπει να συµµορφώνονται πλήρως µε τα απαιτούµενα µέτρα ασφαλείας. Πριν την έναρξη της θεραπείας, οι γιατροί πρέπει να βεβαιώνονται, όσο καλύτερα µπορούν, ότι οι ασθενείς δεν έχουν εµφανίσει προηγουµένως µία ανεπιθύµητη αιµατολογική αντίδραση στην κλοζαπίνη, για την οποία απαιτήθηκε η διακοπή της. Η συνταγή δεν πρέπει να καλύπτει περίοδο µεγαλύτερη από το διάστηµα ανάµεσα σε δύο αιµατολογικούς ελέγχους. Άµεση διακοπή του Leponex είναι υποχρεωτική εάν είτε τα λευκά αιµοσφαίρια WBC είναι λιγότερα από 3000/mm3 (3.0x109/L) είτε ο ANC είναι µικρότερος από 1500/mm3 (1.5x109/L) οποιαδήποτε στιγµή κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex. Οι ασθενείς στου οποίους το Leponex διακόπηκε εξαιτίας σηµαντικής µείωσης είτε στα WBC είτε στον ANC δεν πρέπει να ξαναλάβουν Leponex. Σε κάθε επίσκεψη πρέπει να υπενθυμίζεται στους ασθενείς που λαµβάνουν Leponex να επικοινωνούν µε το θεράποντα γιατρό αµέσως µόλις αρχίσει να αναπτύσσεται κάποιο είδος λοίµωξης. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε συµπτώµατα που οµοιάζουν µε γρίπη όπως πυρετός ή κυνάγχη και σε άλλες ενδείξεις λοίµωξης, οι οποίες µπορεί να υποδεικνύουν ουδετεροπενία. Οι ασθενείς και τα άτοµα που τους φροντίζουν πρέπει να είναι πληροφορηµένοι ότι αν εµφανιστεί οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, πρέπει να γίνει αμέσως γενική αίματος. Στους γιατρούς που το συνταγογραφούν συνιστάται να κρατούν αρχείο µε τα αποτελέσµατα εξετάσεων όλων των ασθενών και να λαµβάνουν όλα τα απαραίτητα µέτρα για να προλάβουν την τυχαία επανέκθεση αυτών των ασθενών στο μέλλον. Οι ασθενείς με ιστορικό πρωτοπαθών διαταραχών του μυελού των οστών μπορούν να λάβουν θεραπεία µόνο αν το όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο. Πρέπει να εκτιµούνται προσεκτικά από αιµατολόγο πριν την έναρξη του Leponex. Στους ασθενείς που έχουν χαµηλά λευκά αιµοσφαίρια εξαιτίας καλοήθους ουδετεροπενίας πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή και µπορούν να ξεκινήσουν Leponex µε τη σύμφωνη γνώμη ενός αιµατολόγου. Έλεγχος του αριθµού των λευκών αιµοσφαιρίων (WBC) και του απόλυτου αριθμού των ουδετερόφιλων (ANC) Εντός των 10 ηµερών πριν την έναρξη θεραπείας µε Leponex πρέπει να μετρούνται τα λευκά αιµοσφαίρα και να ελέγχεται ο λευκοκυτταρικός τύπος, για να εξασφαλιστεί ότι μόνο οι ασθενείς µε φυσιολογικά WBC και ANC (WBC?3500/mm3 (3.5x109/L) και ANC ?2000/mm3 (2.0x109/L) θα λάβουν το φάρμακο. Μετά την έναρξη της θεραπείας με Leponex τα λευκά αιμοσφαίρια και ο ANC πρέπει να παρακολουθούνται κάθε εβδοµάδα για τις πρώτες 18 εβδοµάδες και στη συνέχεια σε διαστήματα τεσσάρων εβδομάδων τουλάχιστον. Η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 εβδομάδες μετά την πλήρη διακοπή του Leponex ή µέχρι να επανέλθουν οι αιµατολογικές παράμετροι στο φυσιολογικό (βλ. παρακάτω Χαμηλά WBC/ANC). Σε κάθε επίσκεψη, πρέπει να υπενθυμίζεται στον ασθενή να επικοινωνεί αμέσως με το θεράποντα ιατρό του αν εμφανίσει κάποια μορφή λοίμωξης, πυρετό, κυνάγχη και άλλα συµπτώµατα που οµοιάζουν µε γρίπη. Αν εμφανιστούν συµπτώµατα ή σηµεία λοίµωξης πρέπει αμέσως να μετρώνται τα λευκά αιµοσφαίρια και ο λευκοκυτταρικός τύπος. Χαµηλά WBC/ANC Αν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex είτε τα λευκά αιµοσφαίρια µειωθούν µεταξύ 3500/mm3 (3.5x109/L) και 3000/mm3 (3.0x109/L) είτε ο ANC µειωθεί ανάµεσα στα 2000/mm3 (2.0x109/L) και 1500/mm3 (1.5x103/L), πρέπει να πραγµατοποιείται αιµατολογικός έλεγχος τουλάχιστον δύο φορές την εβδοµάδα µέχρι τα λευκά αιµοσφαίρια και ο ANC να σταθεροποιηθούν σε τιµές µεταξύ 3000-3500/mm3 (3.0-3.5x109/L) και 1500-2000/mm3 (1.5-2.0 x109/L), αντίστοιχα, ή µεγαλύτερες. Είναι υποχρεωτική η άµεση διακοπή του Leponex εάν είτε τα λευκά αιµοσφαίρια είναι λιγότερα από 3000/mm3 (3.0x109/L) είτε ο ANC είναι µικρότερος από 1500/mm3 (1.5x109/L) κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να πραγµατοποιούνται καθηµερινά µετρήσεις των λευκών αιµοσφαιρίων και του λευκοκυτταρικού τύπου και οι ασθενείς να παρακολουθούνται προσεκτικά για συµπτώµατα οµοιάζοντα µε γρίπη ή άλλα συµπτώµατα που υποδηλώνουν λοίµωξη. Συνιστάται η επαλήθευση των αιµατολογικών τιµών µε την διενέργεια δύο αιµατολογικών αναλύσεων σε δύο συνεχόµενες ηµέρες, ωστόσο το Leponex πρέπει να διακοπεί µετά την πρώτη αιµατολογική ανάλυση. Μετά τη διακοπή του Leponex απαιτείται αιµατολογική αξιολόγηση µέχρι να επιτευχθεί η επάνοδος των αιµατολογικών παραµέτρων στο φυσιολογικό.

Μετρήσεις κυττάρων αίματος

WBC/mm3 (/L) ANC/mm3 (/L) Απαιτούμενη ενέργεια

• >3500 (>3.5x109) >2000 (>2.0x109) Συνέχιση θεραπείας με Leponex.
• 3000-3500 (3.0x109-3.5x109) 1500-2000 (1.5x109-2.0x109) Συνέχιση θεραπείας με Leponex, ανάλυση αίματος δύο φορές την εβδομάδα μέχρι να σταθεροποιηθούν ή να αυξηθούν οι τιμές.
• <3000 (<3.0x109) <1500 (<1.5x109) Άμεση διακοπή της θεραπείας με Leponex, ανάλυση αίματος καθημερινά μέχρι να διορθωθεί η αιματολογική ανωμαλία, παρακολούθηση για λοίμωξη. Ο ασθενής να μην επανεκτεθεί στο Leponex.

Αν το Leponex έχει διακοπεί και είτε συµβαίνει περαιτέρω µείωση των WBC κάτω από τις 2000/mm3 (2.0x109) είτε µείωση του ANC κάτω από 1000/mm3 (1.0x109), ο χειρισµός αυτής της κατάστασης θα πρέπει να καθοδηγείται από έµπειρο αιµατολόγο. Διακοπή της θεραπείας για αιµατολογικούς λόγους Οι ασθενείς που διέκοψαν το Leponex λόγω σηµαντικής µείωσης των WBC ή του ANC (βλ. παραπάνω) δεν πρέπει να ξαναλάβουν Leponex. Στους γιατρούς που το συνταγογραφούν συνιστάται να κρατούν αρχείο µε όλα τα αποτελέσµατα των αιµατολογικών αναλύσεων των ασθενών και να λαµβάνουν κάθε απαραίτητο µέτρο για να εµποδίσουν τον ασθενή να ξαναλάβει τυχαία στο µέλλον Leponex. Διακοπή της θεραπείας για άλλους λόγους Στους ασθενείς που ελάµβαναν Leponex για περισσότερες από 18 εβδοµάδες και των οποίων η θεραπεία έχει διακοπεί για περισσότερο από 3 ηµέρες αλλά λιγότερο από 4 εβδοµάδες πρέπει να παρακολουθούνται τα λευκά αιµοσφαίρια και ο ANC κάθε εβδοµάδα για 6 επιπλέον εβδοµάδες. Αν δεν συµβεί κάποια αιµατολογική διαταραχή, η παρακολούθηση µπορεί να συνεχιστεί ανά διαστήματα που δεν ξεπερνούν τις 4 εβδοµάδες. Αν η θεραπεία µε Leponex έχει διακοπεί για 4 εβδοµάδες ή περισσότερο, χρειάζεται εβδοµαδιαία παρακολούθηση για τις επόµενες 18 εβδοµάδες θεραπείας και η δόση να επαναρυθμισθεί (βλ. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης). Άλλες προφυλάξεις Σε περίπτωση ηωσινοφιλίας, συνιστάται διακοπή του Leponex αν τα ηωσινόφιλα αυξηθούν πάνω από τα 3000/mm3 (3.0x109/L). Η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει µόνο όταν ο αριθµός των ηωσινοφίλων µειωθεί κάτω από 1000/mm3(1.0x109/L). Σε περίπτωση θροµβοπενίας συνιστάται διακοπή της θεραπείας µε Leponex αν ο αριθµός των αιµοπεταλίων µειωθεί κάτω από 50,000/mm3 (50x109/L). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex µπορεί να παρατηρηθεί ορθοστατική υπόταση, µε ή χωρίς συγκοπή. Σπάνια η καταπληξία µπορεί να είναι βαρειά και να συνοδεύεται από καρδιακή ή/και αναπνευστική ανακοπή. Τέτοια περιστατικά είναι πιο πιθανό να συµβούν µε ταυτόχρονη χρήση βενζοδιαζεπινών ή άλλων ψυχοτρόπων παραγόντων (βλ.

4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης) και κατά τη διάρκεια της αρχικής ρύθμισης συνδυαζόμενα µε ταχεία κλιµάκωση της δόσεως, σε πολύ σπάνιες δε περιπτώσεις µπορούν να συµβούν ακόµη και µετά την πρώτη δόση. Εποµένως, οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία µε το Leponex χρειάζονται στενή ιατρική επιτήρηση. Σε ασθενείς µε νόσο Parkinson είναι απαραίτητος ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης σε όρθια και κατακεκλιµένη θέση κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδοµάδων της θεραπείας. Ανάλυση βάσεων δεδοµένων που αφορούν στην ασφάλεια υποδεικνύει ότι η χρήση του Leponex συνδέεται µε αυξηµένο κίνδυνο µυοκαρδίτιδος, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων µηνών της θεραπείας, χωρίς όμως να περιορίζεται µόνο σ’ αυτούς. Ορισµένες περιπτώσεις µυοκαρδίτιδος ήταν θανατηφόρες. Έχουν επίσης αναφερθεί περικαρδίτιδα/περι-καρδιακή συλλογή υγρού και µυοκαρδιοπάθεια σε συνδυασµό µε χρήση Leponex, και αυτές οι αναφορές περικλείουν επίσης περιπτώσεις µε µοιραία κατάληξη. Το ενδεχόμενο για ύπαρξη µυοκαρδίτιδος ή µυοκαρδιοπάθειας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που εµφανίζουν επίµονη ταχυκαρδία κατά την ανάπαυση, ιδιαίτερα κατά τους δύο πρώτους µήνες της θεραπείας, και /ή αίσθηµα προκάρδιων παλµών, αρρυθµίες, θωρακικό άλγος και άλλα σηµεία και συµπτωµάτα ανεπάρκειας (π.χ. ανεξήγητη κόπωση, δύσπνοια, ταχυκαρδία) ή συµπτώµατα μιμούμενα το έµφραγµα του µυοκαρδίου. Άλλα συµπτώµατα που µπορεί να παρουσιαστούν επιπρόσθετα των προηγουµένων περικλείουν τα συµπτώµατα που οµοιάζουν µε τη γρίπη. Εάν υπάρχει υποψία για µυοκαρδίτιδα ή µυοκαρδιοπάθεια, η θεραπεία µε Leponex πρέπει ταχέως να διακοπεί και ο ασθενής να παραπεµφθεί αµέσως σε καρδιολόγο. Οι ασθενείς µε µυοκαρδίτιδα ή µυοκαρδιοπάθεια που προκλήθηκε από κλοζαπίνη δεν πρέπει να επανεκτεθούν σε Leponex. Οι ασθενείς µε ιστορικό επιληψίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex, επειδή έχουν αναφερθεί δοσοεξαρτώµενες επιληπτικές κρίσεις. Σε τέτοιες περιπτώσεις η δόση πρέπει να µειωθεί (βλ .4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης) και αν είναι απαραίτητο, πρέπει να ξεκινήσει αντιεπιληπτική θεραπεία. Οι ασθενείς µε σταθερές προϋπάρχουσες ηπατικές διαταραχές µπορούν να λάβουν Leponex, αλλά χρειάζονται τακτικοί έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας. Έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να πραγµατοποιούνται σε ασθενείς που αναπτύσσουν συµπτώµατα πιθανής ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ναυτία, έµετο ή/και ανορεξία, κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex. Αν η αύξηση των τιµών είναι κλινικά σηµαντική [περισσότερο από 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (UNL)] ή αν εµφανιστεί ίκτερος, πρέπει να διακοπεί η θεραπεία µε Leponex. Μπορεί να ξαναρχίσει (βλ. “Επανέναρξη θεραπείας” στο 4.2) µόνο όταν τα αποτελέσµατα των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας είναι φυσιολογικά. Σε τέτοιες περιπτώσεις η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά μετά την επανεισαγωγή του φαρµάκου. Το Leponex ασκεί αντιχολινεργική δράση και αυτό µπορεί να δημιουργήσει ανεπιθύμητες ενέργειες σε ολόκληρο το σώµα. Συνιστάται προσεκτική επίβλεψη σε παρουσία υπερτροφίας του προστάτη και γλαυκώματος κλειστής γωνίας. Προφανώς λόγω των αντιχολινεργικών ιδιοτήτων του το Leponex συνδέεται µε διάφορους βαθµούς διαταραχή της περισταλτικότητας του εντέρου, που εκτείνεται από δυσκοιλιότητα έως εντερική απόφραξη, ενσφήνωση κοπράνων και παραλυτικό ειλεό (βλ. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε σπάνιες περιπτώσεις αυτές οι καταστάσεις ήταν θανατηφόρες. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν δυσκοιλιότητα (ειδικά αυτά που εµφανίζουν αντιχολινεργικές ιδιότητες όπως µερικά αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά και αντιπαρκινσονικά), έχουν ιστορικό νόσων του παχέος εντέρου ή ιστορικό χειρουργικής επέμβασης στην κατώτερη κοιλιακή χώρα καθώς µπορούν να επιδεινώσουν την κατάσταση. Είναι ζωτικής σημασίας να αναγνωριστεί η δυσκοιλιότητα και να αντιµετωπιστεί. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex οι ασθενείς µπορεί να εµφανίσουν παροδικές αυξήσεις της θερµοκρασίας πάνω από 38ο C, µε τη µεγαλύτερη συχνότητα µέσα στις τρεις πρώτες εβδοµάδες της θεραπείας. Ο πυρετός είναι γενικά καλοήθης. Περιστασιακά, µπορεί να συνδέεται µε αύξηση ή ελάττωση των λευκών αιµοσφαιρίων. Οι ασθενείς µε πυρετό πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για να αποκλειστεί η πιθανότητα µιας υποκείµενης λοίµωξης ή της ανάπτυξης ακοκκιοκυτταραιμίας. Κατά την εμφάνιση υψηλού πυρετού, πρέπει να λαµβάνεται υπόψιν η πιθανότητα κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου (ΝΜS). Κατά τη διάρκεια θεραπείας µε κλοζαπίνη έχει αναφερθεί σπανίως, διαταραχή της ανοχής γλυκόζης ή/και ανάπτυξη ή έξαρση σακχαρώδη διαβήτη. Δεν έχει καθοριστεί ακόµη κάποιος µηχανισµός για αυτήν την πιθανή συσχέτιση. Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής υπεργλυκαιµίας µε κετοξέωση ή υπερωσµωτικό κώµα σε ασθενείς χωρίς προηγούµενο ιστορικό υπεργλυκαιµίας, µερικές από τις οποίες ήταν µοιραίες. Όπου τα δεδοµένα της παρακολούθησης ήταν διαθέσιµα, η διακοπή της κλοζαπίνης οδήγησε πλειστάκις σε εξάλειψη της διαταραχής στην ανοχή της γλυκόζης και η επανεισαγωγή της κλοζαπίνης επέφερε την επανεµφάνισή της. Η διακοπή της κλοζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται στους ασθενείς στους οποίους η θεραπευτική αντιµετώπιση της υπεργλυκαιµίας έχει αποτύχει. Επειδή το Leponex µπορεί να συνδέεται µε θροµβοεµβολικά επεισόδια, πρέπει να αποφεύγεται η ακινητοποίηση των ασθενών. Χρήση στους ηλικιωµένους Η έναρξη της θεραπείας στους ηλικιωµένους συνιστάται να γίνεται µε χαµηλότερη δόση (βλ. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης). Κατά τη θεραπεία µε το Leponex µπορεί να εµφανιστεί ορθοστατική υπόταση και υπάρχουν αναφορές ταχυκαρδίας, η οποία µπορεί να είναι επίµονη. Οι ηλικιωµένοι ασθενείς, ιδιαίτερα αυτοί µε επηρεασµένη καρδιαγγειακή λειτουργία, είναι πιο επιρρεπείς σε αυτές τις επιδράσεις. Οι ηλικιωµένοι ασθενείς µπορεί επίσης να είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στις αντιχολινεργικές δράσεις του Leponex όπως η κατακράτηση ούρων και η δυσκοιλιότητα. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Αντενδείξεις συγχορήγησης Δεν πρέπει να συγχορηγούνται με το Leponex τα φάρµακα που είναι γνωστό ότι µπορεί να καταστείλουν τη λειτουργία του µυελού των οστών (βλ. 4.3 Αντενδείξεις). Δεν πρέπει να συγχορηγούνται με το Leponex τα µακράς διάρκειας με μορφή depot αντιψυχωσικά (τα οποία έχουν µυελοκατασταλτική δυνατότητα) επειδή δεν µπορούν να αποµακρυνθούν γρήγορα από το σώµα σε περιπτώσεις που αυτό µπορεί να απαιτείται, π.χ. ουδετεροπενία (βλ. 4.3 Αντενδείξεις). Δεν πρέπει να χρησιµοποιείται αλκοόλ ταυτόχρονα µε το Leponex λόγω της πιθανότητας ενίσχυσης της καταστολής. Προφυλάξεις συµπεριλαµβανοµένης της προσαρµογής της δόσης Το Leponex µπορεί να ενισχύσει τη δράση των κατασταλτικών στο κεντρικό νευρικό σύστηµα όπως είναι τα ναρκωτικά, τα αντιισταµινικά και οι βενζοδιαζεπίνες. Ιδιαίτερη προσοχή συνιστάται όταν το Leponex χορηγείται σε ασθενείς που λαµβάνουν βενζοδιαζεπίνες ή άλλο ψυχοτρόπο φάρµακο. Αυτοί οι ασθενείς µπορεί να έχουν αυξηµένο κίνδυνο κυκλοφορικής καταπληξίας, η οποία, σε σπάνιες περιπτώσεις, µπορεί να είναι βαρειά και να οδηγήσει σε καρδιακή ή/και αναπνευστική ανακοπή. Δεν είναι σαφές εάν η καρδιακή ή αναπνευστική καταπληξία µπορεί να αποτραπεί µε ρύθµιση της δοσολογίας. Εξαιτίας της πιθανότητας αθροιστικών επιδράσεων, είναι σηµαντικό να δίνεται προσοχή σε συγχορήγηση φαρµάκων που εµφανίζουν αντιχολινεργικές, υποτασικές ή κατασταλτικές της αναπνοής δράσεις. Εξαιτίας των αντι-α-αδρενεργικών ιδιοτήτων του, το Leponex µπορεί να ελαττώσει την επίδραση στην αύξηση της πίεση της νορεπινεφρίνης ή άλλων κυρίως α-αδρενεργικών παραγόντων και να ανατρέψει την υπερτασική δράση της επινεφρίνης. Η συγχορήγηση φαρµάκων που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη δραστηριότητα κάποιων ισοενζύµων του κυττοχρώµατος Ρ450 µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κλοζαπίνης και η δόση της κλοζαπίνης πιθανά πρέπει να ελαττωθεί για να προληφθούν ανεπιθύµητες ενέργειες. Αυτό είναι περισσότερο σηµαντικό για τους αναστολείς του CYP 1A2 όπως η καφεΐνη (βλ. παρακάτω) και τον εκλεκτικό αναστολέα της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης φλουβοξαµίνη. Μερικοί από τους αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης όπως η φλουοξετίνη η παροξετίνη και σε μικρότερο βαθμό η σερτραλίνη είναι αναστολείς του CYP 2D6 και, ως συνέπεια, οι έντονες φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις µε την κλοζαπίνη είναι λιγότερο πιθανές. Οµοίως, φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις µε τους αναστολείς του CYP 3A4 όπως τα αζολικά αντιµυκητιασικά, η σιµετιδίνη, η ερυθροµυκίνη και οι αναστολείς της πρωτεάσης είναι απίθανες αν και έχουν αναφερθεί κάποιες. Επειδή η συγκέντρωση της κλοζαπίνης στο πλάσµα αυξάνεται από τη λήψη καφεΐνης και ελαττώνεται περίπου κατά 50% µετά από 5 ηµέρες χωρίς καφεΐνη, µπορεί να είναι απαραίτητες αλλαγές στη δόση της κλοζαπίνης αν υπάρχει αλλαγή στις συνήθειες κατανάλωσης καφεΐνης. Σε περιπτώσεις απότοµης διακοπής του καπνίσµατος η συγκέντρωση της κλοζαπίνης στο πλάσµα µπορεί να αυξηθεί, οδηγώντας έτσι σε αύξηση των ανεπιθυµήτων ενεργειών. Εχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλληλεπίδρασης μεταξύ σιταλοπράμης και κλοζαπίνης, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που συσχετίζονται με την κλοζαπίνη. Η φύση αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως, Η συγχορήγηση φαρµάκων που είναι γνωστό ότι επάγουν το κυτόχρωµα Ρ450 µπορεί να ελαττώσει τα επίπεδα της κλοζαπίνης στο πλάσµα, οδηγώντας σε ελαττωµένη αποτελεσµατικότητα. Φάρµακα που είναι γνωστό ότι επάγουν τη δραστηριότητα των ενζύµων του κυτοχρώµατος P450 και για τα οποία έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις µε την κλοζαπίνη περιλαµβάνουν, για παράδειγµα, την καρβαµαζεπίνη (να µη συγχορηγείται µε την κλοζαπίνη, λόγω της µυελοκατασταλτικής της δυνατότητας), τη φαινυτοϊνη και τη ριφαµπικίνη. Γνωστοί επαγωγείς του CYP 1A2 όπως η ομεπραζόλη μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένα επίπεδα κλοζαπίνης. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα της μειωμένης αποτελεσματικότητας της κλοζαπίνης όταν αυτή συγχορηγείται με τέτοια φάρμακα. Άλλες Συγχορήγηση λιθίου ή άλλων παραγόντων που ενεργούν στο ΚΝΣ µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο του κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου (ΝΜ S). Έχουν σηµειωθεί σπάνιες αλλά σοβαρές αναφορές επιληπτικών κρίσεων, συµπεριλαµβανοµένης της εµφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε µη επιληπτικούς ασθενείς, και µεµονωµένες περιπτώσεις παραληρήµατος σε περιπτώσεις που το Leponex είχε συγχορηγηθεί µε βαλπροϊκό οξύ. Αυτές οι επιδράσεις πιθανά οφείλονται σε φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις, ο µηχανισµός των οποίων δεν έχει καθοριστεί. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς ευρισκόμενους υπό συγχορηγούµενη αγωγή η οποία περιλαµβάνει φάρµακα τα οποία είτε αναστέλουν είτε επάγουν τα ισοένζυμα του κυτοχρώµατος Ρ450. Δεν έχουν παρατηρηθεί µέχρι τώρα κλινικά σηµαντικές αλληλεπιδράσεις µε τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τις φαινοθειαζίνες και τα αντιαρρυθµικά τύπου 1c, τα οποία είναι γνωστό ότι συνδέονται µε το κυτόχρωµα Ρ450 2D6. Ενα περίγραμμα των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων µε Leponex που πιστεύεται ότι είναι οι πιο σηµαντικές δίνεται παρακάτω στο Πίνακα Ι (ο κατάλογος αυτός δεν είναι πλήρης). Πίνακας Ι: Αναφορά των πιο συχνών αλληλεπιδράσεων φαρµάκων µε Leponex Φάρμακο Αλληλεπιδράσεις Σχόλια Κατασταλτικά του μυελού των οστών (π.χ. καρβαμαζεπίνη, χλοραμφενικόλη, σουλφοναμίδες (π.χ. κοτριμοξαζόλη), πυραζολονικά, αναλγητικά (π.χ. φενυλοβουταζόνη), πενικιλαμίνη, κυτταροτοξικοί παράγοντες και ενέσεις βραδείας δράσης υπό μορφή depot αντιψυχωτικών Αλληλεπιδρώντας αυξάνουν τον κίνδυνο και /ή τη σοβαρότητα καταστολής του μυελού των οστών Το Leponex δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φάρμακα με γνωστή δυνατότητα καταστολής της λειτουργίας του μυελού των οστών (βλ. 4.3 Αντενδείξεις) Βενζοδιαζεπίνες Η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο για κυκλοφορική καταπληξία, που μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ή/και αναπνευστική ανακοπή Αν και η συχνότητα εμφάνισης είναι σπάνια, χρειάζεται προσοχή όταν χρησιμοποιούνται αυτά τα φάρμακα μαζί. Αναφορές υποδηλώνουν ότι αναπνευστική καταστολή και ανεπάρκεια είναι πιο πιθανό να συμβούν στο ξεκίνημα αυτού του συνδυασμού ή όταν το Leponex προστίθεται στο ήδη υπάρχον θεραπευτικό σχήμα με βενζοδιαζεπίνες Αντιχολινεργικά Το Leponex ενισχύει τη δράση αυτών των φαρμάκων μέσω πρόσθετης αντιχολινεργικής δράσης Να παρακολουθούνται οι ασθενείς για αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες π.χ. δυσκοιλιότητα, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιούνται για να βοηθήσουν στον έλεγχο της υπερέκκρισης σιέλου Αντιυπερτασικά Το Leponex μπορεί να ενισχύσει τις υποτασικές δράσεις αυτών των φαρμάκων λόγω των συμπαθομιμητικών ανταγωνιστικών επιδράσεων του Συνιστάται προσοχή όταν το Leponex συγχορηγείται με αντιυπερτασικά φάρμακα. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο υπότασης, ιδιαίτερα στη διάρκεια της περιόδου της αρχικής ρύθμισης της δοσολογίας Αλκοόλη, Αναστολείς ΜΑΟ, κατασταλτικά του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων ναρκωτικών ουσιών και βενζοδιαζεπινών Αυξημένες κεντρικές επιδράσεις. Πρόσθετη καταστολή του ΚΝΣ και επίδραση στη γνωσιακή και κινητική λειτουργία όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τέτοια φάρμακα Συνιστάται προσοχή όταν το Leponex συγχορηγείται με άλλους παράγοντες με δράση στο ΚΝΣ. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για ενδεχόμενες πρόσθετες κατασταλτικές επιδράσεις και να εφιστάται η προσοχή τους στο να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα Φάρμακα υψηλής δεύσμευσης με τις πρωτεϊνες (π.χ. βαρφαρίνη και διγοξίνη) Το Leponex μπορεί να αυξήσει τη συγκέντωση αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα λόγω της αποδεύσμεσης από τις πρωτεϊνες του πλάσματος Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών που να σχετίζονται με αυτά τα φάρμακα και εάν είναι απαραίτητο, να γίνεται ρύθμιση της δοσολογίας του φαρμάκου που δεσμεύεται με τις πρωτείνες Φαινυτοϊνη Προσθήκη της φαινυτοϊνης στη θεραπευτική αγωγή με το Leponex μπορεί να προκαλέσει μείωση στις συγκεντρώσεις της κλοζαπίνης στο πλάσμα Εάν πρέπει να χρησιμοποιηθεί η φαινυτοϊνη, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για επιδείνωση ή επανεμφάνιση των ψυχωσικών συμπτωμάτων Λίθιο Η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθους νευροληπτικού συνδρόμου (ΝΜS) Να παρακολουθείται για σημεία και συμπτώματα του ΝΜS

4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Για το Leponex υπαρχούν µόνο περιορισµένα κλινικά δεδοµένα από εκθέσεις κατά την κύηση. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άµεσες ή έµμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση µε την εγκυµοσύνη, την εµβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. 5.3). Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε εγκύους γυναίκες. Γαλουχία Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η κλοζαπίνη εκκρίνεται στο γάλα και επιδρά στα θηλάζοντα νεογνά. Εποµένως, οι µητέρες που λαµβάνουν Leponex δεν πρέπει να θηλάζουν. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Μπορεί να παρατηρηθεί επιστροφή σε φυσιολογική έµµηνο ρύση σαν αποτέλεσµα της μετάβασης από άλλα αντιψυχωσικά σε Leponex. Πρέπει λοιπόν να εξασφαλίζονται επαρκή αντισυλληπτικά µέτρα σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Επειδή το Leponex µπορεί να προκαλέσει καταστολή και να ελαττώσει τον ουδό της επιληψίας, θα πρέπει να αποφεύγονται δραστηριότητες όπως η οδήγηση και ο χειρισµός µηχανών, ιδιαίτερα κατά τις αρχικές εβδοµάδες θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Στο µεγαλύτερό του μέρος το φάσμα των ανεπιθύµητων ενεργειών της κλοζαπίνης είναι προβλέψιµο από τις φαρµακολογικές ιδιότητές τους. Σηµαντική εξαίρεση αποτελεί η δυνατότητα να προκαλεί ακοκκιοκυτταραιμία (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Εξαιτίας αυτού του κινδύνου, η χρήση του περιορίζεται στη σχιζοφρένεια που είναι ανθεκτική στη θεραπεία και σε ψυχώσεις που συµβαίνουν κατά τη διάρκεια της νόσου Parkinson στις περιπτώσεις που η τυπική θεραπεία έχει αποτύχει. Η παρακολούθηση των λευκών αιµοσφαιρίων είναι σηµαντική για τη φροντίδα των ασθενών που λαµβάνουν κλοζαπίνη. Ο ιατρός θα πρέπει να είναι ενηµερωµένος για τις άλλες σπάνιες αλλά σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. Στα αρχικά στάδια, µπορούν να διαγνωστούν µόνο µε προσεκτική εξέταση και αναζήτηση των συμπτωμάτων του ασθενούς ώστε να προληφθεί η νοσηρότητα και η θνητότητα. Αίµα και λεµφικό σύστηµα Η ανάπτυξη λευκοπενίας και ακοκκιοκυτταραιμίας αποτελεί κίνδυνο που σχετίζεται µε τη θεραπεία µε Leponex. Αν και γενικά είναι αντιστρεπτή µε τη διακοπή της θεραπείας, η ακοκκιοκυτταραιμία µπορεί να προκαλέσει σήψη και να αποδειχθεί µοιραία. Επειδή απαιτείται άµεση διακοπή του φαρµάκου για να προληφθεί η ανάπτυξη απειλητικής για τη ζωή ακοκκιοκυτταραιμίας, είναι υποχρεωτικός ο έλεγχος των λευκών αιµοσφαιρίων (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Ο πίνακας 2 παρακάτω δείχνει περιληπτικά την εκτιµώµενη συχνότητα ακοκκιοκυτταραιμίας για κάθε περίοδο θεραπείας µε Leponex. Πίνακας 2: Εκτιµώµενη συχνότητα ακοκκιοκυτταραιμίας1 Θεραπευτική περίοδος Συχνότητα ακοκκιοκυτταραιμίας ανά 100,000 άτομα - εβδομάδες2 παρακολούθησης Εβδομάδες 0-18 32.0 Εβδομάδες 19-52 2.3 Εβδομάδες 53 και πάνω 1.8 1 Από την εμπειρία των εγγραφών στην Υπηρεσία Παρακολούθησης των Ασθενών σε Clozaril στο Ηνωμένο Βασίλειο από το 1989 μέχρι και το 2001. 2 Άτομο-χρόνος είναι το άθροισμα των κατά άτομο μονάδων χρόνου που οι καταγεγραμμένοι ασθενείς είχαν εκτεθεί στο Leponex πριν εμφανίσουν ακοκκιοκυτταραιμία. Για παράδειγμα, 100,000 άτομο-εβδομάδες μπορούσαν να παρατηρηθούν σε 1,000 ασθενείς που ήταν καταγεγραμμένοι για 100 εβδομάδες (100x1000=100,000) ή σε 200 ασθενείς που ήταν καταγεγραμμένοι για 500 εβδομάδες (200x500=100,000) πριν να εμφανίσουν ακοκκιοκυτταραιμία. Η αθροιστική επίπτωση της ακοκκιοκυτταραιμίας από την εµπειρία της καταγραφής στην Υπηρεσία Παρακολούθησης των Ασθενών σε Clozaril στο Ηνωµένο Βασίλειο (0-11.6 έτη από 1989 έως και 2001) είναι 0.78%. Η πλειονότητα των περιπτώσεων (περίπου 70%) εµφανίζεται µέσα στις πρώτες 18 εβδοµάδες της θεραπείας. Μεταβολικές και διαιτητικές διαταραχές Κατά τη διάρκεια θεραπείας µε κλοζαπίνη σπάνια έχει παρατηρηθεί διαταραχή της ανοχής γλυκόζης και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση του σακχαρώδους διαβήτη. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί σοβαρή υπεργλυκαιµία, η οποία µερικές φορές οδηγεί σε κετοξεωτικό /υπερωσµωτικό κώµα, σε ασθενείς υπό θεραπεία µε Leponex χωρίς προηγούµενο ιστορικό υπεργλυκαιµίας. Τα επίπεδα γλυκόζης επέστρεψαν στο φυσιολογικό µετά τη διακοπή του Leponex και σε ορισµένες περιπτώσεις η υπεργλυκαιµία επανεµφανίστηκε µετά την επανέναρξη της θεραπείας. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς είχαν παράγοντες κινδύνου για µη ινσουλινοεξαρτώµενο σακχαρώδη διαβήτη, υπεργλυκαιµία τεκµηριώθηκε επίσης σε ασθενείς χωρίς γνωστούς παράγοντες κινδύνου (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Διαταραχές Νευρικού Συστήµατος Οι πιο κοινές ανεπιθύµητες ενέργειες που παρατηρούνται περιλαµβάνουν υπνηλία/καταστολή και ζάλη. Το Leponex µπορεί να προκαλέσει µεταβολές στο ΗΕΓ, συµπεριλαµβανοµένης της παρουσίας συµπλεγµάτων αιχµής-κύµατος. Χαµηλώνει τον ουδό επιληψίας κατά δοσοεξαρτώµενο τρόπο και µπορεί να προκαλέσει µυοκλονικές ή γενικευµένες επιληπτικές κρίσεις. Αυτά τα συµπτώµατα είναι περισσότερο πιθανό να συµβούν όταν η δόση αυξάνεται γρήγορα και σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα επιληψία. Σε τέτοιες περιπτώσεις η δόση πρέπει να ελαττωθεί και αν είναι απαραίτητο, να ξεκινήσει αντιεπιληπτική θεραπεία. Η καρβαµαζεπίνη πρέπει να αποφεύγεται εξαιτίας της πιθανότητας να καταστείλει τη λειτουργία του µυελού των οστών. Με τα άλλα αντιεπιληπτικά φάρµακα θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψιν η πιθανότητα φαρµακοκινητικών αλληλεπιδράσεων. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς που θεραπεύονται µε Leponex µπορεί να εµφανίσουν παραλήρηµα. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί όψιµη δυσκινησία σε ασθενείς υπό Leponex, οι οποίοι θεραπευόταν µε άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες. Η όψιµη δυσκινησία που αναπτύχθηκε σε ασθενείς που λάµβαναν άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, βελτιώθηκε µε Leponex. Καρδιακές διαταραχές Μπορεί να παρουσιαστούν ταχυκαρδία και ορθοστατική υπόταση µε ή χωρίς συγκοπή, ιδιαίτερα τις πρώτες εβδοµάδες της θεραπείας. Η συχνότητα και η σοβαρότητα της υπότασης επηρεάζεται από την ταχύτητα και τη ποσότητα κατά τις οποίες ρυθμίζεται η δόση. Έχει αναφερθεί κυκλοφοριακή καταπληξία σαν αποτέλεσµα σηµαντικής υπότασης µε το Leponex, σχετιζόμενης ιδιαίτερα µε επιθετική ρύθμιση της δόσης του φαρµάκου, µε πιθανόν σοβαρές επιπτώσεις καρδιακής ή αναπνευστικής ανακοπής. Μειονότητα ασθενών που θεραπεύονται µε Leponex εµφανίζουν ΗΚΓ αλλαγές παρόµοιες µε αυτές άλλων αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένων κατάσπασης του διαστήµατος S-Τ και επιπέδωσης ή αναστροφής των Τ κυµάτων που εξομαλύνονται µετά τη διακοπή του Leponex. Η κλινική σηµασία αυτών των αλλαγών είναι ασαφής. Ωστόσο, αυτές οι διαταραχές έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς µε µυοκαρδίτιδα, η οποία πρέπει εποµένως να λαµβάνεται υπόψιν. Έχουν αναφερθεί µεµονωµένες περιπτώσεις καρδιακής αρρυθµίας, περικαρδίτιδας/περικαρδιακής συλλογής υγρού και µυοκαρδίτιδας, ορισµένες από τις οποίες είχαν µοιραία κατάληξη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων µυοκαρδίτιδος συνέβη µέσα στους δύο πρώτους µήνες από την έναρξη της θεραπείας µε το Leponex. Η µυοκαρδιοπάθεια γενικά συνέβαινε αργότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ορισµένες περιπτώσεις µυοκαρδίτιδας έχει αναφερθεί συνύπαρξη ηωσινοφιλίας (περίπου 14%) και περικαρδίτιδας/περικαρδιακής συλλογής υγρού. Δεν είναι ωστόσο γνωστό αν η ηωσινοφιλία αποτελεί ένα αξιόπιστο προειδοποιητικό σηµείο της καρδίτιδας. Τα σηµεία και τα συµπτώµατα της µυοκαρδίτιδος ή της µυοκαρδιοπάθειας περιλαµβάνουν επίµονη ταχυκαρδία στην ανάπαυση, αίσθηµα παλµών, αρρυθµίες, θωρακικό άλγος και άλλα σηµεία και συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας (για παράδειγµα ανεξήγητη κόπωση, δύσπνοια, ταχύπνοια) ή συµπτώµατα οµοιάζοντα προς αυτά του εµφράγµατος του µυοκαρδίου. Άλλα συµπτώµατα που µπορεί να παρουσιαστούν επιπρόσθετα µε τα παραπάνω περιλαµβάνουν συµπτώµατα που οµοιάζουν µε γρίπη. Αιφνίδιοι, ανεξήγητοι θάνατοι είναι γνωστό ότι συµβαίνουν στους ψυχιατρικούς ασθενείς που λαµβάνουν συµβατικά αντιψυχωσικά φάρµακα αλλά επίσης και σε µη θεραπευόµενους ψυχιατρικούς ασθενείς. Τέτοιοι θάνατοι έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς που λαµβάνουν Leponex. Αγγειακές διαταραχές Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις θροµβοεµβολικών επεισοδίων. Αναπνευστικό σύστηµα Έχει παρατηρηθεί πολύ σπάνια αναπνευστική καταστολή ή ανακοπή µε ή χωρίς κυκλοφορική καταπληξία (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης). Γαστρεντερικό σύστηµα Έχουν παρατηρηθεί πολύ συχνά δυσκοιλιότητα και υπερβολική σιελόρροια και συχνά ναυτία και έµετος. Πολύ σπάνια µπορεί να συµβεί ειλεός (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σπάνια η θεραπεία µε Leponex µπορεί να συνδυαστεί µε δυσφαγία. Εισρόφηση της προσλαµβανόµενης τροφής µπορεί να συµβεί στους ασθενείς που εµφανίζουν δυσφαγία ή σαν συνέπεια αιφνίδιας υπέρβασης της δοσολογίας. Διαταραχές ήπατος-χοληφόρων Μπορεί να εµφανιστούν παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύµων και σπάνια ηπατίτιδα και χολοστατικός ίκτερος. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί κεραυνοβόλος ηπατική νέκρωση. Αν αναπτυχθεί ίκτερος, το Leponex πρέπει να διακοπεί (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί οξεία παγκρεατίτιδα. Νεφρικές διαταραχές Έχουν αναφερθεί µεµονωµένες περιπτώσεις οξείας διάµεσης νεφρίτιδας σε συνδυασµό µε θεραπεία µε Leponex. Διαταραχές του αναπαραγωγικού και των µαστών Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις πριαπισµού. Γενικές διαταραχές Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου (NMS) σε ασθενείς που λαµβάνουν Leponex είτε µόνο του είτε σε συνδυασµό µε λίθιο ή άλλους παράγοντες που δρούν στο ΚΝΣ. Ο παρακάτω πίνακας (Πίνακας 3) δίνει περιληπτικά τις ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν συλλεγεί από αυθόρµητες αναφορές και από αναφορές κατά τη διάρκεια κλινικών µελετών. Πίνακας 3: Υπολογισµός της συχνότητας ανεπιθυµήτων ενεργειών που εμφανίζονται κατά τη θεραπεία από αυθόρµητες αναφορές και από αναφορές κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιµών Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Συχνές Ασυνήθεις Σπάνιες Πολύ σπάνιες Λευκοπενία/ελαττωμένα WBC/ουδετεροπενία, ηωσινοφιλία λευκοκυττάρωση Ακοκκιοκυτταραιμία Αναιμία Θρομβοκυττοπενία,θρομβοκυττα-ραιμία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες Αύξηση βάρους Διαταραχή της ανοχής γλυκόζης και σακχαρώδης διαβήτης Κετοξέωση, υπερωσμωτικό κώμα, σοβαρή υπεργλυκαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστεριναιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Σπάνιες Ανησυχία, αναστάτωση Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες Υπνηλία/καταστολή, ζάλη Θάμβος όρασης, κεφαλαλγία, τρόμος δυσκαμψία, ακαθισία, εξωπυραμιδικά συμπτώματα, σπασμοί/επιληπτικές κρίσεις /μυοκλονικές συσπάσεις Σύγχυση, παραλήρημα Όψιμη δυσκινησία Καρδιακές διαταραχές Πολύ συχνές Συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες Ταχυκαρδία Αλλαγές στο ΗΚΓ Κυκλοφοριακή καταπληξία, αρρυθμίες, μυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα/περικαρδιακή συλλογή Μυοκαρδιοπάθεια, καρδιακή ανακοπή Αγγειακές διαταραχές Συχνές Σπάνιες Υπέρταση, ορθοστατική υπόταση, συγκοπή Θρομβοεμβολικά επεισόδια Αναπνευστικές διαταραχές Σπάνιες Πολύ σπάνιες Εισρόφηση της καταπινόμενης τροφής Αναπνευστική καταστολή/ανακοπή Γαστρεντερικές διαταραχές Πολύ συχνές Συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες Δυσκοιλιότητα, υπερβολική σιελόρροια Ναυτία, έμετος, ανορεξία, ξηροστομία Δυσφαγία Διόγκωση των παρωτίδων, απόφραξη εντέρου/παραλυτικός ειλεός/ενσφήνωση κοπράνων Διαταραχές ήπατος-χοληφόρων Συχνές Σπάνιες Πολύ σπάνιες Αυξημένα ηπατικά ένζυμα Ηπατίτιδα, χολοστατικός ίκτερος, παγκρεατίτιδα Κεραυνοβόλος ηπατική νέκρωση Διαταραχές δέρματος και υποδόριου ιστού Πολύ σπάνιες Δερματικές αντιδράσεις Νεφρικές και ουροποιητικές διαταραχές Συχνές Πολύ σπάνιες Ακράτεια ούρων, επίσχεση ούρων Διάμεση νεφρίτιδα Διαταραχές αναπαραγωγικού συστήματος Πολύ σπάνιες Πριαπισμός Γενικές διαταραχές Συχνές Ασυνήθεις Πολύ σπάνιες Κόπωση, πυρετός, καλοήθης υπερθερμία, διαταραχές εφίδρωσης/ρύθμισης της θερμοκρασίας Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο Αιφνίδιος ανεξήγητος θάνατος Εργαστηριακές εξετάσεις Σπάνιες Αυξημένη CPK

4.9 Υπερδοσολογία Σε περιπτώσεις αιφνίδιας σκόπιμης ή τυχαίας υπερδοσολογίας του Leponex για τις οποίες είναι διαθέσιµες πληροφορίες για την έκβαση, η θνητότητα µέχρι σήµερα είναι περίπου 12%. Τα περισσότερα µοιραία επεισόδια συνδεόταν µε καρδιακή ανεπάρκεια ή πνευµονία από εισρόφηση και συνέβησαν µε δόσεις µεγαλύτερες από 2,000 mg. Υπάρχουν αναφορές ασθενών που ανάρρωσαν από υπερδοσολογία που υπερέβαινε τα 10,000 mg. Ωστόσο, σε λίγους ενήλικους, κυρίως αυτούς που δεν είχαν εκτεθεί προηγουµένως σε Leponex, η πρόσληψη χαµηλών δόσεων µέχρι και 400 mg οδήγησε σε κωµατώδη κατάσταση απειλητική για τη ζωή και σε µία περίπτωση σε θάνατο. Σε µικρά παιδιά η πρόσληψη 50 έως 200 mg οδήγησε σε σοβαρή καταστολή ή κώµα χωρίς να είναι θανατηφόρα. Σηµεία και συµπτώµατα Υπνηλία, λήθαργος, κατάργηση αντανακλαστικών, κώµα, σύγχυση, παραισθήσεις, ανησυχία, παραλήρηµα, εξωπυραµιδικά συµπτώµατα, αύξηση των αντανακλαστικών, επιληπτικές κρίσεις, υπερβολική σιελόρροια, µυδρίαση, θάµβος όρασης, αστάθεια θερµοκρασίας, υπόταση, καταπληξία, ταχυκαρδία, καρδιακές αρρυθµίες, πνευµονία από εισρόφηση, δύσπνοια, αναπνευστική καταστολή ή ανεπάρκεια. Θεραπεία Πλύση στοµάχου και /ή χορήγηση ενεργού άνθρακα µέσα στις πρώτες 6 ώρες µετά την πρόσληψη του φαρµάκου. Η περιτοναϊκή διύλιση και η αιµοκάθαρση είναι απίθανο να είναι αποτελεσµατικές. Συµπτωµατική θεραπεία υπό διαρκή παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας, παρακολούθηση της αναπνοής, έλεγχος των ηλεκτρολυτών και της οξεοβασικής ισορροπίας. Η χορήγηση επινεφρίνης πρέπει να αποφεύγεται στη θεραπεία της υπότασης εξαιτίας της πιθανότητας µιας ‘ανεστραµμένης’ επίδρασης της επινεφρίνης. Είναι απαραίτητη η στενή ιατρική παρακολούθηση για 5 ηµέρες τουλάχιστον εξαιτίας της πιθανότητας καθυστερηµένων αντιδράσεων.

5 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιψυχωσικός παράγοντας, κωδικός ATC: ΝΟ5Α ΗΟ2 Το Leponex έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας αντιψυχωσικός παράγοντας, ο οποίος διαφέρει από τα κλασικά αντιψυχωσικά. Στα φαρµακολογικά πειράµατα, η ένωση δεν προκαλεί καταληψία ούτε αναστέλλει τη στερεοτυπική συµπεριφορά που προκαλείται από την αποµορφίνη ή την αµφεταµίνη. Έχει µόνο µικρή ανασταλτική δραστηριότητα στους ντοπαµινεργικούς υποδοχείς D1, D2, D3, και D5, αλλά παρουσιάζει υψηλό δυναµικό προς τους D4 υποδοχείς σε συνδυασµό µε ισχυρές αντι-αλφα-αδρενεργικές, αντιχολινεργικές, αντιισταµινικές και ανασταλτικές της εγρήγορσης επιδράσεις. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι διαθέτει αντισεροτονινεργικές ιδιότητες. Κλινικά το Leponex προκαλεί γρήγορη και αισθητή καταστολή και ασκεί αντιψυχωσικές επιδράσεις σε σχιζοφρενικούς ασθενείς ανθεκτικούς στη θεραπεία µε άλλα φάρµακα. Σε τέτοιες περιπτώσεις, το Leponex έχει αποδειχθεί αποτελεσµατικό στην ανακούφιση και από τα θετικά και από τα αρνητικά συµπτώµατα της σχιζοφρένειας κύριως σε βραχείας διάρκειας µελέτες. Σε µία ανοικτή κλινική µελέτη που πραγµατοποιήθηκε σε 319 ανθεκτικούς στη θεραπεία ασθενείς που πήραν φάρµακο επί 12 µήνες, παρατηρήθηκε µια κλινικά σηµαντική βελτίωση στο 37% των ασθενών κατά την πρώτη εβδοµάδα της θεραπείας και σε ένα επιπλέον 44% µέχρι το τέλος των 12 µηνών. Η βελτίωση καθορίστηκε ως περίπου 20% ελάττωση από τη βασική εκτίµηση στη Βαθµολογία της Βραχείας Κλίµακας Ψυχιατρικής Εκτίµησης (Brief Psychiatric Rating Scale Score). Επιπροσθέτως, περιγράφτηκε βελτίωση σε µερικές παραµέτρους της γνωσιακής δυσλειτουργίας. Συγκριτικά µε τα κλασικά αντιψυχωσικά το Leponex προκαλεί λιγότερες εξωπυραµιδικές αντιδράσεις όπως οξεία δυστονία, ανεπιθύµητες ενέργειες οµοιάζουσες µε παρκινσονισµό και ακαθισία. Σε αντίθεση µε τα κλασικά αντιψυχωσικά, το Leponex προκαλεί µικρή ή καθόλου αύξηση της προλακτίνης, αποφεύγοντας έτσι τις δυσµενείς επιδράσεις όπως γυναικοµαστία, αµηνόρροια, γαλακτόρροια και ανικανότητα. Μια δυνητικά σοβαρή ανεπιθύµητη ενέργεια που προκαλείται από τη θεραπεία µε το Leponex είναι η κοκκιοκυτταροπενία και η ακοκκιοκυτταραιμία που εµφανίζονται µε εκτιµώµενη συχνότητα 3% και 0.7% αντίστοιχα. Λαµβάνοντας υπόψη αυτόν τον κίνδυνο, η χρήση του Leponex πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία ή σε παρκινσονικούς ασθενείς µε ψύχωση όταν άλλες θεραπευτικές στρατηγικές έχουν αποτύχει (βλ. 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις) και στους οποίους µπορούν να πραγµατοποιούνται τακτικές αιµατολογικές εξετάσεις (βλ. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση και 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες).

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η απορρόφηση του από του στόµατος χορηγούµενου Leponex είναι 90 έως 95%. Ούτε η ταχύτητα ούτε ο βαθµός της απορρόφησης επηρεάζονται από την τροφή. Το Leponex υφίσταται µέτριο µεταβολισµό πρώτης διόδου, που οδηγεί σε 50-60% απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα. Σε συνθήκες σταθερής κατάστασης, όταν χορηγείται δύο φορές ηµερησίως, τα µέγιστα επίπεδα στο αίµα παρατηρούνται κατά µέσο όρο στις 2.1 ώρες (διακύµανση: 0.4 έως 4.2 ώρες) και ο όγκος κατανοµής είναι 1.6 l/kg. Το Leponex συνδέεται µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος περίπου κατά 95%. Η αποµάκρυνσή του είναι διφασική, µε µέσο τελικό χρόνο ηµισείας ζωής τις 12 ώρες (διακύµανση: 6 έως 26 ώρες). Μετά από µια δόση των 75 mg ο µέσος τελικός χρόνος ηµισείας ζωής ήταν 7.9 ώρες, που αυξήθηκε στις 14.2 ώρες όταν επιτεύχθηκαν οι συνθήκες σταθερής κατάστασης χορηγώντας ηµερήσιες δόσεις 75 mg για 7 ηµέρες τουλάχιστον. Αυξήσεις της δόσης από 37.5 mg σε 75 mg και 150 mg χορηγούµενα δύο φορές την ηµέρα βρέθηκε ότι προκαλούν στη διάρκεια της σταθερής κατάστασης γραµµικές ανάλογες της δόσης αυξήσεις στην περιοχή κάτω από την καµπύλη των συγκεντρώσεων στο πλάσµα/χρόνο (AUC), και στην υψηλότερη και χαµηλότερη συγκέντρωση στο πλάσµα. Το Leponex µεταβολίζεται σχεδόν πλήρως πριν την απέκκριση. Από τους κύριους µεταβολίτες µόνο ο διµεθυλµεταβολίτης βρέθηκε να είναι ενεργός. Οι φαρµακολογικές δράσεις τους οµοιάζουν µε αυτές της κλοζαπίνης, αλλά είναι σηµαντικά ασθενέστερες και µικρής διάρκειας. Μόνο ίχνη µη µεταβολισµένου φαρµάκου ανιχνεύτηκαν στα ούρα και στα κόπρανα. Περίπου 50% της χορηγούµενης δόσης εκκρίνεται µε τη µορφή µεταβολιτών στα ούρα και 30% στα κόπρανα.

5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδοµένα βασιζόµενα σε συµβατικές µελέτες φαρµακολογικής ασφάλειας, επαναλαµβανόµενης τοξικής δόσης, γενετικής τοξικότητας και καρκινογόνου δυναµικού (για τοξικότητα αναπαραγωγής, βλ. 4.6) δεν ανέδειξαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων Magnesium stearate Silicic acid, colloidal Povidone Talc Maize starch Lactose monohydtrate

6.2 Ασυµβατότητες Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής Δισκία 25 mg συσκευασμένα σε κυψέλες : 5 χρόνια Δισκία 100 mg συσκευασμένα σε κυψέλες : 5 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Δεν υπάρχουν ιδιαίτερες απαιτήσεις κατά τη φύλαξη. Το Leponex πρέπει να φυλάσσεται μακρυά από τα παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 25mg δισκία : κουτιά των 50 δισκίων σε κυψέλη (blister) από PVC/PVDC/Aluminium 100mg δισκία : κουτιά των 50 δισκίων σε κυψέλη (blister) από PVC/PVDC/Aluminium

6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Novartis (Hellas) AEBE

επάνω