Αναλυτικά Χαρακτηριστικά ενέσιμης μορφής

1.       ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ABILIFY 7,5 mg/ml ενέσιμου διαλύματος

2.       ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Kάθε ml περιέχει 7,5 mg aripiprazole.

Ένα φιαλίδιο περιέχει 9,75 mg aripiprazole.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3.       ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα

Διαυγές, άχρωμο, υδατικό διάλυμα.

4.       ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1     Θεραπευτικές ενδείξεις

Tο ενέσιμο διάλυμα ABILIFY ενδείκνυται για ταχύ έλεγχο της διέγερσης και των διαταραγμένων συμπεριφορών σε ασθενείς με σχιζοφρένεια, όταν η από του στόματος θεραπεία δεν είναι κατάλληλη.

Η θεραπεία με το ενέσιμο διάλυμα aripiprazole πρέπει να διακόπτεται μόλις αυτό είναι κλινικά κατάλληλο και πρέπει να αρχίζει η χρήση aripiprazole από του στόματος.

4.2     Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Για ενδομυϊκή χρήση.

Για να βελτιωθεί η απορρόφηση και να ελαχιστοποιηθεί η διακύμανση, συνιστάται η ένεση στον δελτοειδή μυ ή βαθιά στον μέγα γλουτιαίο μυ, αποφεύγοντας λιπώδεις περιοχές.

To ενέσιμο διάλυμα ABILIFY δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως ή υποδορίως. Το ενέσιμο διάλυμα ABILIFY είναι έτοιμο προς χρήση και προορίζεται μόνο για βραχυπρόθεσμη χρήση (βλέπε παράγραφο 5.1).

H συνιστώμενη δόση έναρξης του ενέσιμου διαλύματος aripiprazole είναι 9,75 mg (1,3 ml) χορηγούμενα ως εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση. Το αποτελεσματικό εύρος δόσης του ενέσιμου διαλύματος aripiprazole είναι 5,25-15 mg ως εφάπαξ ένεση. Μια χαμηλότερη δόση των 5 mg (0,7ml) θα μπορούσε να δοθεί, με βάση την ατομική κλινική κατάσταση, που πρέπει επίσης να περιλαμβάνει εκτίμηση των φαρμακευτικών προϊόντων που έχουν ήδη χορηγηθεί είτε για συντήρηση ή για οξεία θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.5). Μια δεύτερη ένεση μπορεί να χορηγηθεί 2 ώρες μετά την πρώτη ένεση, με βάση την ατομική κλινική κατάσταση και δεν πρέπει να χορηγούνται περισσότερες από τρεις ενέσεις εντός περιόδου 24 ωρών. Η μέγιστη ημερήσια δόση aripiprazole είναι 30 mg (συμπεριλαμβανομένων όλων των μορφών του aripiprazole).

Εάν ενδείκνυται συνεχής θεραπεία με από του στόματος aripiprazole, βλέπε την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα δισκία ABILIFY, τα διασπειρόμενα στο στόμα δισκία ABILIFY ή το πόσιμο διάλυμα ABILIFY.

Παιδιά και έφηβοι: δεν υπάρχει εμπειρία στα παιδιά και στους εφήβους κάτω των 18 ετών.

Aσθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, τα δεδομένα που υπάρχουν είναι ανεπαρκή για να καθορίσουν συγκεκριμένες σύστασεις. Στους ασθενείς αυτούς η ρύθμιση της δοσολογίας θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Ωστόσο, η μέγιστη ημερήσια δόση των 30 mg θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Aσθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Hλικιωμένοι: η αποτελεσματικότητα του ενέσιμου διαλύματος ABILIFY σε ασθενείς, που είναι 65 ετών ή μεγαλύτεροι δεν έχει αποδειχθεί. Λόγω αυξημένης ευαισθησίας της πληθυσμιακής αυτής ομάδας, θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση μικρότερης δόσης έναρξης όταν κλινικοί παράγοντες το δικαιολογούν (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φύλο: δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για τις γυναίκες ασθενείς, σε σύγκριση με τους άνδρες ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2).

Kαπνιστές: σύμφωνα με την πορεία μεταβολισμού του ABILIFY δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας για τους καπνιστές (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όταν υπάρχει ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων των CYP3A4 ή CYP2D6 με aripiprazole, η δόση του aripiprazole θα πρέπει να ελαττώνεται. Όταν ο αναστολέας του CYP3A4 ή CYP2D6 αποσύρεται από τη θεραπεία συνδυασμού, η δόση του aripiprazole θα πρέπει μετά να αυξάνεται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Όταν υπάρχει ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4 με aripiprazole, η δόση του aripiprazole θα πρέπει να αυξάνεται. Όταν ο επαγωγέας του CYP3A4 αποσύρεται από τη θεραπεία συνδυασμού, η δόση του aripiprazole θα πρέπει μετά να μειώνεται στη συνιστώμενη δόση (βλέπε παράγραφο 4.5).

4.3     Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

4.4     Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η αποτελεσματικότητα του ενέσιμου διαλύματος aripiprazole σε ασθενείς με διέγερση και διαταραγμένες συμπεριφορές δεν έχει τεκμηριωθεί ως σχετιζόμενη με καταστάσεις άλλες εκτός της σχιζοφρένειας.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ενέσιμων αντιψυχωσικών και παρεντερικής βενζοδιαζεπίνης μπορεί να σχετίζεται με υπερβολική καταστολή και καρδιοαναπνευστική καταστολή. Εάν θεωρηθεί απαραίτητη παρεντερική θεραπεία με βενζοδιαζεπίνη επιπλέον του ενέσιμου διαλύματος aripiprazole, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για υπερβολική καταστολή και για ορθοστατική υπόταση (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οι ασθενείς που παίρνουν ενέσιμο διάλυμα aripiprazole πρέπει να παρακολουθούνται για ορθοστατική υπόταση. Η αρτηριακή πίεση, οι σφυγμοί, ο αριθμός αναπνοών και το επίπεδο συνείδησης πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ενέσιμου διαλύματος aripiprazole δεν έχουν αξιολογηθεί σε ασθενείς με δηλητηρίαση από οινόπνευμα ή από φαρμακευτικό προϊόν (είτε με συνταγογραφούμενα ή με παράνομα φαρμακευτικά προϊόντα).

Kατά την αντιψυχωσική θεραπεία, η βελτίωση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς, μπορεί να χρειαστεί αρκετές ημέρες ή και εβδομάδες. Σε όλη την περίοδο αυτή οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση.

Η εμφάνιση αυτοκτονικών συμπεριφορών είναι εγγενής σε ψυχωσικές νόσους και σε ορισμένες περιπτώσεις έχει αναφερθεί λίγο μετά την έναρξη ή την αλλαγή της θεραπείας, περιλαμβανομένης θεραπείας με aripiprazole (βλέπε παράγραφο 4.8). Στενή παρακολούθηση των ασθενών υψηλού κινδύνου πρέπει να συνοδεύει την αντιψυχωσική θεραπεία.

Καρδιαγγειακές διαταραχές: η aripiprazole θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με διαγνωσμένη καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ισχαιμική καρδιοπάθεια, καρδιακή ανεπάρκεια, ή διαταραχές αγωγιμότητας), αγγειοεγκεφαλική νόσο, καταστάσεις που θα προδιέθεταν τους ασθενείς για εκδήλωση υπότασης (αφυδάτωση, υποογκαιμία, και αγωγή με αντιϋπερτασικά φάρμακα) ή υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένων της ταχέως εξελισσόμενης ή της κακοήθους.

Διαταραχές αγωγιμότητας: σε κλινικές μελέτες του aripiprazole, η επίπτωση της παράτασης του διαστήματος QT ήταν συγκρίσιμη με εκείνη του εικονικού φαρμάκου. Όπως με άλλα αντιψυχωσικά, η aripiprazole θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό παράτασης QT.

Όψιμη Δυσκινησία (Tardive Dyskinesia): σε κλινικές δοκιμές διάρκειας ενός έτους ή λιγότερο, υπήρχαν όχι συχνές αναφορές δυσκινησίας που απαιτούσαν επείγουσα θεραπεία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με aripiprazole. Αν κάποιος ασθενής παρουσιάσει σημεία και συμπτώματα όψιμης δυσκινησίας ενώ λαμβάνει θεραπεία με ABILIFY, πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης ή και η διακοπή της λήψης του. Tα συμπτώματα αυτά μπορεί προσωρινά να υποχωρήσουν ή ακόμα μπορεί και να ενταθούν, μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS): το NMS είναι ένα δυνητικά θανατηφόρο σύνθετο σύμπτωμα, σχετιζόμενο με αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις NMS κατά τη διάρκεια της θεραπείας με aripiprazole. Oι κλινικές εκδηλώσεις του NMS είναι υπερπυρεξία, μυϊκή ακαμψία, αλλαγή της πνευματικής κατάστασης και σημεία αυτόνομης αστάθειας (ακανόνιστος σφυγμός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, διαφόρηση και καρδιακή δυσρυθμία). Πρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατίνης, μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, έχουν επίσης αναφερθεί αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατινίνης και ραβδομυόλυση, όχι απαραίτητα σχετιζόμενες με NMS. Εάν ο ασθενής παρουσιάσει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του NMS, ή εμφανίσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς πρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις για NMS, όλα τα αντιψυχωσικά φαρμακευτικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένου και του ABILIFY πρέπει να διακόπτονται.

Επιληπτικές κρίσεις: σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν όχι συχνές περιπτώσεις επιληπτικών κρίσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με aripiprazole. Κατά συνέπεια, το aripiprazole πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό διαταραχής επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς που έχουν προϋποθέσεις που σχετίζονται με επιληπτικές κρίσεις.

Ηλικιωμένοι ασθενείς με ψύχωση που σχετίζεται με άνοια:

Αυξημένη θνησιμότητα: σε τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (n= 938, μέση ηλικία: 82,4 έτη, εύρος: 56-99 έτη) του aripiprazole σε ηλικιωμένους ασθενείς με ψύχωση που σχετίζεται με νόσο του Alzheimer, οι ασθενείς που έλαβαν aripiprazole είχαν αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό του θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν aripiprazole ήταν 3,5% σε σύγκριση με το 1,7% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Αν και οι αιτίες θανάτου διέφεραν, οι περισσότεροι θάνατοι φάνηκε ότι ήταν είτε καρδιαγγειακής (π.χ. καρδιακή ανεπάρκεια, αιφνίδιος θάνατος) είτε λοιμώδους φύσεως (π.χ. πνευμονία).

Αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα συμβάματα: στις ίδιες μελέτες, αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα συμβάματα (π.χ. εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο), περιλαμβανομένων και θανάτων, αναφέρθηκαν στους ασθενείς (μέση ηλικία: 84 έτη, εύρος: 78-88 έτη). Συνολικά, το 1,3% των ασθενών που ελάμβαναν aripiprazole ανέφεραν αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενοι με το 0,6% των ασθενών που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο στις μελέτες αυτές. Η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Ωστόσο, σε μια από τις μελέτες αυτές, μια μελέτη καθορισμένης δόσης, υπήρξε σημαντική σχέση δοσοεξάρτησης για τις αγγειακές εγκεφαλικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που ελάμβαναν aripiprazole.

To ABILIFY δεν έχει εγκριθεί για τη θεραπεία ψύχωσης που σχετίζεται με την άνοια.

Υπεργλυκαιμία και Σακχαρώδης Διαβήτης: έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία, μερικές φορές ακραία και σχετιζόμενη με κετοξέωση ή υπερωσμωτικό κώμα ή θάνατο, σε ασθενείς που έλαβαν άτυπες αντιψυχωσικές ουσίες, συμπεριλαμβανομένου του ABILIFY. Παράγοντες κινδύνου που πιθανόν να προδιαθέσουν τους ασθενείς έναντι σοβαρών επιπλοκών, συμπεριλαμβάνουν παχυσαρκία και οικογενειακό ιστορικό διαβήτη. Σε κλινικές δοκιμές με aripiprazole, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα ποσοστά εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβαμάτων που σχετίζονται με υπεργλυκαιμία (περιλαμβανομένου του σακχαρώδους διαβήτη) ή με μη-φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές γλυκαιμίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ακριβείς εκτιμήσεις κινδύνου ανεπιθύμητων συμβαμάτων που σχετίζονται με υπεργλυκαιμία σε ασθενείς που έλαβαν ABILIFY και με άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, δεν είναι διαθέσιμες για να επιτρέψουν άμεσες συγκρίσεις. Οι ασθενείς που λαμβάνουν οποιονδήποτε αντιψυχωσικό παράγοντα περιλαμβανομένου και του ABILIFY, πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπεργλυκαιμίας (όπως πολυδιψία, πολυουρία, πολυφαγία και εξασθένηση) και οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης.

Αύξηση βάρους: αύξηση βάρους παρατηρείται συχνά στους πάσχοντες από σχιζοφρένεια λόγω συν-νοσηρότητας, χρήσης αντιψυχωσικών που είναι γνωστό ότι προκαλούν αύξηση βάρους, κακής διαχείρισης του τρόπου ζωής, και ενδέχεται να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές. Αύξηση βάρους έχει αναφερθεί πολύ σπάνια μεταξύ ασθενών που έλαβαν ABILIFY, μετά την κυκλοφορία. Όταν παρατηρείται, συμβαίνει συνήθως σε εκείνους με σημαντικούς παράγοντες κινδύνου όπως ιστορικό διαβήτη, διαταραχή του θυρεοειδούς ή αδένωμα της υπόφυσης. Σε κλινικές μελέτες το aripiprazole δεν φάνηκε να προκαλεί κλινικά σχετική αύξηση βάρους (βλέπε παράγραφο 5.1).

Δυσφαγία: η υποκινητικότητα του οισοφάγου και η εισρόφηση έχουν συσχετισθεί με τη χρήση αντιψυχωσικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του ABILIFY. Το aripiprazole και τα άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο πνευμονίας από εισρόφηση.

Υπερευαισθησία: όπως με άλλα φάρμακα, είναι δυνατή η εκδήλωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, που χαρακτηρίζονται από αλλεργικά συμπτώματα, με το aripiprazole (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.5     Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Λόγω του ανταγωνισμού του με τους α₁-ανδρενεργικούς υποδοχείς, το aripiprazole έχει τη δυνατότητα να ενισχύει την ενέργεια ορισμένων αντιυπερτασικών παραγόντων.

Επειδή το aripiprazole δρα κυρίως στο ΚΝΣ, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή όταν το aripiprazole λαμβάνεται μαζί με οινόπνευμα (αλκοόλ) ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα του KNΣ με αλληλοεπικαλυπτόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η καταστολή (βλέπε παράγραφο 4.8).

Δυνατότητα άλλων φαρμακευτικών προϊόντων να επηρεάσουν το ABILIFY:

Η χορήγηση ενέσιμου διαλύματος λοραζεπάμης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του ενέσιμου διαλύματος aripiprazole όταν χορηγήθηκαν συγχρόνως. Ωστόσο, σε μια εφάπαξ δόσης, ενδομυϊκή μελέτη aripiprazole (δόση 15 mg) σε υγιείς εθελοντές, που χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ενδομυϊκή λοραζεπάμη (δόση 2 mg), η ένταση της καταστολής ήταν μεγαλύτερη με το συνδυασμό σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε με το aripiprazole μόνο του.

Ένας αποκλειστής του γαστρικού οξέος, ο ανταγωνιστής Η2 φαμοτιδίνη, μειώνει την ταχύτητα απορρόφησης του aripiprazole, αλλά η δράση αυτή δεν θεωρείται ως κλινικά σημαντική.

Το aripiprazole μεταβολίζεται με πολλαπλές οδούς, στις οποίες συμμετέχουν τα ένζυμα CYP2D6 και CYP3A4 αλλά όχι τα ένζυμα CYP1A. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους καπνιστές.

Σε μια κλινική δοκιμή με υγιείς εθελοντές, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6 (κινιδίνη) αύξησε την AUC του aripiprazole κατά 107%, ενώ η Cmax παρέμεινε αναλλοίωτη. Η AUC και η Cmax του δεΰδρο-aripiprazole, που είναι ο ενεργός μεταβολίτης, μειώθηκαν κατά 32% και 47%. Η δόση του ABILIFY θα πρέπει να μειωθεί περίπου στο μισό της συνταγογραφούμενης, όταν υπάρχει συγχορήγηση του ABILIFY με κινιδίνη. Άλλοι ισχυροί αναστολείς του CYP2D6, όπως φλουοξετίνη και παροξετίνη, μπορεί να αναμένεται να έχουν παρόμοιες ενέργειες και γι' αυτό θα πρέπει να γίνονται παρόμοιες μειώσεις στη δόση.

Σε μια κλινική δοκιμή σε υγιείς εθελοντές, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 (κετοκοναζόλη) αύξησε την AUC και τη Cmax του aripiprazole κατά 63% και 37%, αντιστοίχως. Η AUC και η Cmax του δεΰδρο-aripiprazole, αυξήθηκαν κατά 77% και 43%, αντιστοίχως. Η ταυτόχρονη χρήση ουσιών που προκαλούν ασθενή μεταβολισμό στο CYP2D6, συγχρόνως με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις aripiprazole στο πλάσμα σε σύγκριση με εκείνες τις ουσίες που προκαλούν εκτεταμένο μεταβολισμό στο CYP2D6. Όταν εξετάζεται ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης ή άλλου ισχυρού αναστολέα CYP3A4 με το ABILIFY, τα ενδεχόμενα οφέλη θα πρέπει να υπερκαλύπτουν τους ενδεχόμενους κινδύνους για τον ασθενή. Όταν υπάρχει ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης με ABILIFY, η δόση του ABILIFY θα πρέπει να ελαττώνεται περίπου στο μισό της συνταγογραφούμενης. Άλλοι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4, όπως η ιτρακοναζόλη και οι αναστολείς πρωτεάσης του HIV, μπορεί να αναμένεται ότι θα έχουν παρόμοιες ενέργειες και γι' αυτό θα πρέπει να γίνονται παρόμοιες μειώσεις της δόσης.

Μόλις διακοπεί η χορήγηση αναστολέα του CYP2D6 ή 3A4, η δόση του ABILIFY θα πρέπει να αυξάνεται στο επίπεδο που ήταν πριν από την έναρξη της θεραπείας με το συνδυασμό.

Όταν χρησιμοποιούνται ασθενείς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. διλτιαζέμη ή εσιταλοπράμη) ή του CYP2D6 ταυτόχρονα με το ABILIFY, είναι πιθανώς αναμενόμενες μικρές αυξήσεις των συγκεντρώσεων του aripiprazole.

Μετά την ταυτόχρονη χορήγηση καρβαμαζεπίνης, ενός ισχυρού επαγωγέα CYP3A4, οι γεωμετρικές μέσες τιμές της Cmax και της AUC του aripiprazole ήταν 68% και 73% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με αυτές όταν το aripiprazole (30 mg) εχορηγήτο σε μονοθεραπεία. Παρομοίως, οι γεωμετρικές μέσες τιμές της Cmax και της AUC του δεΰδρο-aripiprazole μετά από συγχορήγηση με καρβαμαζεπίνη ήταν 69% και 71% χαμηλότερες, αντίστοιχα, σε σύγκριση με αυτές μετά από μονοθεραπεία με aripiprazole.

Η δόση του ABILIFY θα πρέπει να διπλασιάζεται όταν υπάρχει ταυτόχρονη χορήγηση του ABILIFY με καρβαμαζεπίνη. Άλλοι ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (όπως ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη και υπερικό (St. John's Wort)) μπορεί να αναμένεται να έχουν παρόμοιες ενέργειες και γι' αυτό θα πρέπει να γίνονται παρόμοιες αυξήσεις στη δόση. Μόλις διακοπεί η χορήγηση των ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4, η δοσολογία του ABILIFY θα πρέπει να μειώνεται στη συνιστώμενη δόση.

Όταν συγχορηγήθηκαν είτε βαλπροϊκό είτε λίθιο μαζί με aripiprazole, δεν υπήρξε κλινικώς σημαντική αλλαγή στις συγκεντρώσεις του aripiprazole.

Δυνατότητα του ABILIFY να επηρεάζει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα:

Η χορήγηση ενέσιμου διαλύματος aripiprazole δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του ενέσιμου διαλύματος λοραζεπάμης όταν χορηγήθηκαν συγχρόνως. Ωστόσο, σε μια εφάπαξ δόση, ενδομυϊκή μελέτη aripiprazole (δόση 15 mg) σε υγιείς εθελοντές, που χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ενδομυϊκή λοραζεπάμη (δόση 2 mg), η ορθοστατική υπόταση που παρατηρήθηκε ήταν μεγαλύτερη με το συνδυασμό σε σύγκριση με αυτή που παρατηρήθηκε για μόνη της την λοραζεπάμη.

Σε κλινικές μελέτες, δόσεις aripiprazole 10-30 mg ημερησίως, δεν είχαν σημαντική επίδραση στο μεταβολισμό των υποστρωμάτων CYP2D6 (αναλογία δεξτρομεθορφάνης/3-methoxymorphinan), 2C9 (βαρφαρίνη), 2C19 (ομεπραζόλη) και 3A4 (δεξτρομεθορφάνη). Επιπλέον, το aripiprazole και το δεΰδρο-aripiprazole δεν έδειξαν ότι μπορούν να μεταβάλουν το μεταβολισμό που γίνεται με τη μεσολάβηση του CYP1A2, in vitro. Ως εκ τούτου, το aripiprazole είναι απίθανο να προκαλέσει με φαρμακευτικά προϊόντα κλινικώς σημαντικές αλληλεπιδράσεις που πραγματοποιούνται με τη μεσολάβηση αυτών των ενζύμων.

Όταν το aripiprazole χορηγήθηκε ταυτόχρονα είτε με βαλπροϊκό ή λίθιο, δεν υπήρξε κλινικά σημαντική μεταβολή στις συγκεντρώσεις του βαλπροϊκού ή του λιθίου.

4.6     Kύηση και γαλουχία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επαρκείς και καλά ελεγχόμενες δοκιμές με aripiprazole σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν αποκλείουν πιθανή αναπτυξιακή τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Oι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ότι πρέπει να αναφέρουν στο γιατρό τους εάν μείνουν έγκυες ή προτίθενται να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με aripiprazole. Λόγω ανεπαρκούς πληροφόρησης για την ασφάλεια στον άνθρωπο και των ερωτηματικών που δημιουργήθηκαν από τις μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα, το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε περίπτωση κύησης εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί σαφώς τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Το aripiprazole απεκκρίθηκε στο γάλα των αρουραίων στους οποίους χορηγήθηκε aripiprazole, κατά την περίοδο της γαλουχίας. Δεν είναι γνωστό εάν το aripiprazole απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Oι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι δεν πρέπει να θηλάζουν εάν λαμβάνουν το aripiprazole.

4.7     Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, όπως και με άλλα αντιψυχωσικά φάρμακα, θα πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών που χειρίζονται επικίνδυνες μηχανές συμπεριλαμβανομένων των αυτοκινήτων μέχρι να βεβαιωθούν επαρκώς ότι το aripiprazole δεν τους επηρεάζει δυσμενώς.

4.8     Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίσθηκαν περισσότερο συχνά (? 1/100) από ό, τι με το εικονικό φάρμακο ή θεωρήθηκαν ως ενδεχομένως ιατρικώς σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (*) σε κλινικές δοκιμές με ενέσιμο διάλυμα aripiprazole (βλέπε παράγραφο 5.1):

Η συχνότητα που αναφέρεται παρακάτω ορίζεται χρησιμοποιώντας την ακόλουθη σύμβαση: συχνές (> 1/100, < 1/10), και όχι συχνές (> 1/1.000, < 1/100).

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίσθηκαν περισσότερο συχνά (? 1/100) από ό, τι με το εικονικό φάρμακο ή θεωρήθηκαν ως ενδεχομένως ιατρικώς σημαντικές πρενέργειες (*) σε κλινικές δοκιμές με από του στόματος μορφές aripiprazole (βλέπε παράγραφο 5.1):

Eξωπυραμιδικά συμπτώματα (ΕΠΣ): σε μια μακράς διάρκειας 52-εβδομάδων ελεγχόμενη δοκιμή, οι ασθενείς που έλαβαν aripiprazole εμφάνισαν συνολικά μικρότερη συχνότητα (25,8%) ΕΠΣ, περιλαμβανομένων παρκινσονισμού, ακαθησίας, δυστονίας και δυσκινησίας σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με αλοπεριδόλη (57,3%). Σε μια δοκιμή μακράς διάρκειας 26-εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, η συχνότητα εμφάνισης ΕΠΣ ήταν 19% για τους ασθενείς που ελάμβαναν aripiprazole και 13,1% για τους ασθενείς που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Σε μια άλλη ελεγχόμενη δοκιμή μακράς διάρκειας 26-εβδομάδων, η συχνότητα εμφάνισης ΕΠΣ ήταν 14,8% για τους ασθενείς που ελάμβαναν aripiprazole και 15,1% για τους ασθενείς που ελάμβαναν ολανζαπίνη.

Από τη σύγκριση μεταξύ aripiprazole και εικονικού φαρμάκου, όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν δυνητικά κλινικώς σημαντικές αλλαγές στις συνήθεις εργαστηριακές παραμέτρους, δεν προέκυψαν ιατρικώς σημαντικές διαφορές. Παρατηρήθηκαν γενικά παροδικές και ασυμπτωματικές αυξήσεις της CPK (Φωσφοκινάση της Κρεατίνης) στο 3,9% των ασθενών που ελάμβαναν aripiprazole σε σύγκριση με το 3,6% των ασθενών που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο.

Σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, η συχνότητα εμφάνισης άγχους ως ανεπιθύμητης ενέργειας του φαρμάκου, παρατηρήθηκε στο 7,3% των ασθενών που έλαβαν aripiprazole σε σύγκριση με το 7,6% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Άλλα ευρήματα:

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που είναι γνωστές ότι συσχετίζονται με την αντιψυχωσική θεραπεία και έχουν επίσης αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με το aripiprazole, περιλαμβάνουν κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, όψιμη δυσκινησία, σπασμούς, αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα συμβάματα και αυξημένη θνησιμότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, υπεργλυκαιμία και σακχαρώδη διαβήτη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μετά την κυκλοφορία:

Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν επίσης αναφερθεί πολύ σπάνια (< 1/10.000 περιλαμβανομένων μεμονωμένων περιπτώσεων) κατά τη διάρκεια της μετά την κυκλοφορία παρακολούθησης (ο υπολογισμός της συχνότητας βασίζεται στην εκτιμούμενη έκθεση των ασθενών):

Ψυχιατρικές διαταραχές: μετά την κυκλοφορία έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απόπειρας αυτοκτονίας, ιδεασμού αυτοκτονίας και επιτυχούς αυτοκτονίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.9     Υπερδοσολογία

Από τις κλινικές δοκιμές και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, διαπιστώθηκαν τυχαίες ή με πρόθεση οξείες υπερδοσολογίες μονοθεραπείας του aripiprazole σε ενήλικες ασθενείς με αναφερθείσες δόσεις που εκτιμώνται μέχρι και 1.260 mg χωρίς θανάτους. Τα πιθανά ιατρικά σημαντικά σημεία και συμπτώματα που παρατηρήθηκαν περιελάμβαναν λήθαργο, αυξημένη αρτηριακή πίεση, υπνηλία, ταχυκαρδία, ναυτία, έμετο και διάρροια. Επιπλέον, έχουν ληφθεί αναφορές τυχαίας υπερδοσολογίας σε μονοθεραπεία με από του στόματος aripiprazole (μέχρι 195 mg) σε παιδιά χωρίς θανάτους. Τα δυνητικά ιατρικώς σοβαρά σημεία και συμπτώματα που αναφέρθηκαν περιελάμβαναν υπνηλία, παροδική απώλεια συνείδησης και εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

H αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να επικεντρώνεται στην υποστηρικτική θεραπεία, με διατήρηση της επάρκειας των αεραγωγών οδών, του καλού αερισμού και της οξυγόνωσης και της συμπτωματικής αντιμετώπισης. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα εμπλοκής πολλών φαρμακευτικών προϊόντων. Γι' αυτό θα πρέπει να ξεκινάει αμέσως καρδιαγγειακή παρακολούθηση και θα πρέπει να περιλαμβάνει ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση για την ανίχνευση πιθανών αρρυθμιών. Μετά από οποιαδήποτε διαπιστωμένη ή ύποπτη υπερδοσολογία με aripiprazole, ο ασθενής θα πρέπει να βρίσκεται σε στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση μέχρις ότου ανακάμψει.

Ενεργός άνθρακας (50 g) χορηγούμενος μια ώρα μετά το aripiprazole, ελάττωσε τη Cmax του aripiprazole κατά 41% περίπου και την AUC κατά 51% περίπου, υποδεικνύοντας ότι ο άνθρακας μπορεί να είναι αποτελεσματικός στη θεραπεία της υπερδοσολογίας.

Αν και δεν υπάρχει πληροφόρηση για την επίδραση της αιμοκάθαρσης στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με aripiprazole, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας επειδή το aripiprazole είναι εκτεταμένα συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

5.       ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1     Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωσικά, κωδικός ATC: N05AX12

Έχει προταθεί ότι η αποτελεσματικότητα του aripiprazole στη σχιζοφρένεια επιτυγχάνεται με τη μεσολάβηση ενός συνδυασμού από μερικό αγωνισμό στους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2 και της σεροτονίνης 5ΗΤ1a και του ανταγωνισμού των υποδοχέων της σεροτονίνης 5ΗΤ2a. Το aripiprazole εμφάνισε ανταγωνιστικές ιδιότητες σε μοντέλα πειραματοζώων ντοπαμινεργικής υπερδραστηριότητας και αγωνιστικές ιδιότητες σε μοντέλα πειραματοζώων ντοπαμινεργικής υποδραστηριότητας. In vitro, το aripiprazole έδειξε υψηλή συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2 και D3, της σεροτινίνης 5ΗΤ1a και 5ΗΤ2a και μέτρια συγγένεια με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D4, της σεροτονίνης 5ΗΤ2c και 5ΗΤ7, καθώς και με τους άλφα 1 αδρενεργικούς και Η1 ισταμινικούς υποδοχείς. Το aripiprazole επίσης έδειξε μέτρια συγγένεια σύνδεσης με τα σημεία επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και όχι αξιοσημείωτη συγγένεια με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Αλληλεπιδράσεις με υποδοχείς άλλους από τους υποτύπους της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης μπορούν να εξηγήσουν μερικές από τις άλλες κλινικές επιδράσεις του aripiprazole. Δόσεις του aripiprazole που κυμαίνονταν από 0,5 μέχρι 30 mg, που χορηγήθηκαν μια φορά ημερησίως σε υγιή άτομα για 2 εβδομάδες, προκάλεσαν μια δοσοεξαρτώμενη μείωση της δέσμευσης της 11C-raclopride, υποκαταστάτη του υποδοχέα D2/D3, στον κερκοφόρο πυρήνα του εγκεφάλου και στο κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα, όπως διαπιστώθηκε με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων.

Περαιτέρω πληροφόρηση για τις κλινικές μελέτες:

Διέγερση στη σχιζοφρένεια με ενέσιμο διάλυμα aripiprazole: σε δύο βραχυπρόθεσμες (24-ωρών) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές που περιελάμβαναν 554 σχιζοφρενικούς ασθενείς που παρουσίαζαν διέγερση και διαταραγμένες συμπεριφορές, το ενέσιμο διάλυμα aripiprazole συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στη διέγερση/συμπτώματα συμπεριφοράς σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και ήταν παρόμοια με την αλοπεριδόλη.

Σχιζοφρένεια με από του στόματος aripiprazole: σε τρεις βραχείας διάρκειας (4 έως 6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, που περιελάμβαναν 1.228 πάσχοντες από σχιζοφρένεια, με θετικά ή αρνητικά συμπτώματα, το από του στόματος aripiprazole συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στα ψυχωσικά συμπτώματα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Το ABILIFY είναι αποτελεσματικό στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια παρατεινόμενης θεραπείας σε ασθενείς που έχουν δείξει μια αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία. Σε μια ελεγχόμενη με αλοπεριδόλη μελέτη το ποσοστό των ανταποκριθέντων ασθενών που διατήρησαν την ανταπόκριση στο φαρμακευτικό προϊόν, στις 52-εβδομάδες ήταν παρόμοιο και για τις δύο ομάδες (από του στόματος aripiprazole 77% και αλοπεριδόλη 73%). Το συνολικό ποσοστό ολοκλήρωσης της μελέτης ήταν σημαντικά υψηλότερο για τους ασθενείς σε από του στόματος aripiprazole (43%) σε σχέση με αυτούς σε από του στόματος αλοπεριδόλη (30%). Οι πραγματικές επιδόσεις στις κλίμακες βαθμολόγησης που χρησιμοποιήθηκαν ως δευτερογενή καταληκτικά σημεία περιλαμβανομένων των PANSS και Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, έδειξαν σημαντική βελτίωση σε σχέση με την αλοπεριδόλη.

Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 26-εβδομάδων, με σταθεροποιημένους ασθενείς πάσχοντες από χρόνια σχιζοφρένεια, η ομάδα του από του στόματος aripiprazole παρουσίασε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του ποσοστού υποτροπής, 34% στην ομάδα από του στόματος aripiprazole και 57% στο εικονικό φάρμακο.

Αύξηση βάρους: σε κλινικές μελέτες το από του στόματος aripiprazole δεν φάνηκε να προκαλεί κλινικά σημαντική αύξηση βάρους. Σε μια ελεγχόμενη με ολανζαπίνη, διπλά-τυφλή, πολυεθνική μελέτη για σχιζοφρένεια, διάρκειας 26-εβδομάδων, με 314 ασθενείς, της οποίας το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν η αύξηση βάρους, σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν από του στόματος aripiprazole (Ν= 18, ή 13% των αξιολογήσιμων ασθενών) εμφάνισαν αύξηση βάρους σε ποσοστό τουλάχιστον 7% πάνω από την αρχική τιμή (δηλ. αύξηση τουλάχιστον 5,6 kg για μέση τιμή αρχικού βάρους ~80,5 kg) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν από του στόματος ολανζαπίνη (Ν= 45, ή 33% των αξιολογήσιμων ασθενών).

5.2     Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση:

Το ενέσιμο διάλυμα aripiprazole χορηγούμενο ενδομυϊκά ως εφάπαξ δόση σε υγιείς εθελοντές απορροφάται καλάκαι έχει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 100%. Η AUC του aripiprazole τις 2 πρώτες ώρες μετά από μια ενδομυϊκή ένεση ήταν 90% μεγαλύτερη από την AUC μετά την ίδια δόση ως δισκίο. Η συστηματική έκθεση ήταν γενικώς παρόμοια μεταξύ των 2 μορφών. Σε 2 μελέτες σε υγιείς εθελοντές οι διάμεσοι χρόνοι των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα ήταν 1 και 3 ώρες μετά τη δόση.

Κατανομή:

Το aripiprazole κατανέμεται ευρέως σε όλο το σώμα με φαινομενικό όγκο κατανομής 4,9 l/kg, που δείχνει εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, το aripiprazole και το δεΰδρο-aripiprazole είναι συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες του ορού σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99%, συνδεδεμένο κυρίως με την αλβουμίνη.

Μεταβολισμός:

Το aripiprazole μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ κυρίως με τρεις οδούς βιομετατροπής: αφυδρογόνωση, υδροξυλίωση και Ν-αποαλκυλίωση. Με βάση μελέτες in vitro, τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2D6 είναι υπεύθυνα για την αφυδρογόνωση και υδροξυλίωση του aripiprazole και η Ν-αποαλκυλίωση καταλύεται από το CYP3A4. Το aripiprazole είναι το επικρατέστερο μόριο φαρμακευτικού προϊόντος στη συστηματική κυκλοφορία. Στη σταθερή κατάσταση, το δεΰδρο-aripiprazole, ο ενεργός μεταβολίτης, αντιπροσωπεύει περίπου το 40% του AUC του aripiprazole στο πλάσμα.

Αποβολή:

Οι μέσες τιμές ημιζωής αποβολής του aripiprazole είναι περίπου 75 ώρες σε ουσίες που προκαλούν εκτεταμένο μεταβολισμό του CYP2D6 και περίπου 146 ώρες σε ουσίες που προκαλούν ασθενή μεταβολισμό CYP2D6.

Η ολική κάθαρση του οργανισμού για το aripiprazole είναι 0,7 ml/min/kg, που είναι κυρίως ηπατική.

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση aripiprazole επισημασμένου με [14C], περίπου το 27% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και περίπου το 60% στα κόπρανα. Λιγότερο από το 1% του αναλλοίωτου aripiprazole αποβλήθηκε στα ούρα και περίπου το 18% ανακτήθηκε αναλλοίωτο στα κόπρανα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών

Ηλικιωμένοι:

Δεν υπάρχουν διαφορές στη φαρμακοκινητική του aripiprazole μεταξύ υγιών ηλικιωμένων και νεώτερων ενηλίκων, ούτε υπάρχει κάποια ανιχνεύσιμη επίδραση της ηλικίας, σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού των πασχόντων από σχιζοφρένεια.

Φύλο:

Δεν υπάρχουν διαφορές στη φαρμακοκινητική του aripiprazole μεταξύ υγιών ανδρών και γυναικών ούτε παρατηρείται ανιχνεύσιμη επίδραση του φύλου σε μια φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού των πασχόντων από σχιζοφρένεια.

Κάπνισμα και Φυλή:

Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής στον πληθυσμό, δεν αποκάλυψε κλινικώς σημαντικές διαφορές που να συνδέονται με τη φυλή ή με ενέργειες από το κάπνισμα στη φαρμακοκινητική του aripiprazole.

Νεφρική Νόσος:

Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του aripiprazole και του δεΰδρο-aripiprazole βρέθηκαν να είναι παρόμοια σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο συγκρινόμενα με αυτά νεαρών υγιών εθελοντών.

Ηπατική Νόσος:

Μελέτη με εφάπαξ δόση σε άτομα με διάφορους βαθμούς κίρρωσης του ήπατος (Child-Pugh Classes A, B και C) δεν αποκάλυψαν σημαντική επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του aripiprazole και του δεΰδρο-aripiprazole, αλλά η μελέτη περιλαμβάνει μόνο 3 ασθενείς με κίρρωση του ήπατος Class C, που είναι ανεπαρκείς για την εξαγωγή συμπερασμάτων για τη μεταβολική τους ικανότητα.

5.3     Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η χορήγηση του ενέσιμου διαλύματος aripiprazole ήταν καλά ανεκτό και δεν προκάλεσε άμεση τοξικότητα οργάνου στόχου σε αρουραίους ή πιθήκους μετά από επαναλαμβανόμενη δόση σε συστηματικές εκθέσεις (AUC) που ήταν 15 και 5 φορές, αντίστοιχα, η έκθεση του ανθρώπου στη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 30 mg ενδομυϊκώς. Σε ενδοφλέβιες μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας, καμία νέα ανησυχία για την ασφάλεια δεν παρατηρήθηκε σε εκθέσεις της μητέρας μέχρι και 15 (αρουραίοι) και 29 (κουνέλια) φορές την έκθεση του ανθρώπου στα 30 mg.

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν απεκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές από του στόματος aripiprazole μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.

Σημαντικές τοξικολογικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν μόνο σε δόσεις ή εκθέσεις που ήταν σημαντικά παραπάνω από τη μέγιστη ανθρώπινη δόση ή έκθεση που έδειχνε ότι οι ενέργειες αυτές ήταν περιορισμένες ή δεν είχαν καμία σχέση με την κλινική χρήση. Αυτές περιελάμβαναν: δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα του φλοιού των επινεφριδίων (συσσώρευση της χρωστικής λιποφουσκίνης και/ή απώλεια παρεγχυματικών κυττάρων) σε αρουραίους μετά από 104 εβδομάδες με δόσεις 20 έως 60 mg/kg/ημέρα (3 έως 10 φορές τη μέση τιμή της AUC σε σταθερή κατάσταση στη μέγιστη προτεινόμενη δόση στον άνθρωπο) και αύξηση των καρκινωμάτων του φλοιού των επινεφριδίων και συνδυασμένων αδενωμάτων/καρκινομάτων του φλοιού των επινεφριδίων σε θηλυκούς αρουραίους, με δόση 60 mg/kg/ημέρα (10 φορές τη μέση τιμή της AUC σταθερής κατάστασης στη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο). Η υψηλότερη έκθεση που δεν προκαλεί εμφάνιση όγκων σε θήλεις αρουραίους ήταν 7-πλάσια της έκθεσης στον άνθρωπο στη συνιστώμενη δόση.

Ένα συμπληρωματικό εύρημα ήταν η χολολιθίαση, σαν αποτέλεσμα της καθίζησης των θειικών συζεύξεων των υδρόξυ-μεταβολιτών του aripiprazole στη χολή των πιθήκων μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις 25 έως 125 mg/kg/ημέρα (1 έως 3 φορές τη μέση τιμή της AUC σταθερής κατάστασης στη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση ή 16 έως 81 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο βασιζόμενη σε mg/m²). Εν τούτοις, οι συγκεντρώσεις των θειικών προϊόντων σύζευξης του υδρόξυ-aripiprazole στη χολή του ανθρώπου στις μέγιστες προτεινόμενες δόσεις, 30 mg την ημέρα, δεν ήταν περισσότερο από 6% των συγκεντρώσεων στη χολή που βρέθηκαν στους πιθήκους στη μελέτη διάρκειας 39 εβδομάδων και είναι πολύ πιο κάτω (6%) από τα όρια της in vitro διαλυτότητας.

Με βάση τα αποτελέσματα μιας πλήρους σειράς καθιερωμένων ελέγχων γονοτοξικότητας, το aripiprazole θεωρήθηκε ότι δεν είναι γονοτοξικό. Το aripiprazole δεν επιβάρυνε τη γονιμότητα σε μελέτες τοξικότητας αναπαραγωγής. Αναπτυξιακή τοξικότητα, περιλαμβανομένων της δοσο-εξαρτώμενης καθυστερημένης εμβρυϊκής οστεοποίησης και των πιθανών τερατογενετικών ενεργειών, παρατηρήθηκε σε αρουραίους σε δόσεις που έχουν ως αποτέλεσμα έκθεση σε επίπεδα χαμηλότερα της θεραπευτικής δόσης (με βάση την AUC) και σε κουνέλια σε δόσεις που οδηγούν σε έκθεση 3 και 11 φορές τη μέση τιμή της AUC σταθερής κατάστασης στη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση. Παρατηρήθηκε μητρική τοξικότητα, σε δόσεις παρόμοιες με αυτές που προκαλούν αναπτυξιακή τοξικότητα.

6.       ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1     Κατάλογος εκδόχων

Σουλφοβουτυλαιθέρας β-κυκλοδεξτρίνη (SBECD)

Τρυγικό οξύ

Υδροξείδιο του νατρίου

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2     Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3     Διάρκεια ζωής

18 μήνες

Χρησιμοποιείστε το προϊόν αμέσως μετά το άνοιγμα και απορρίψτε οποιαδήποτε μη χρησιμοποιηθείσα ποσότητα.

6.4     Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως.

6.5     Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κάθε κουτί περιέχει ένα μιας-χρήσεως φιαλίδιο υάλου τύπου Ι με ελαστικό πώμα βουτυλίου και κυάθιο αλουμινίου τύπου "flip-off".

6.6     Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7.       ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Hunton House Highbridge Business Park, Oxford Road
Uxbridge - Middlesex UB8 1HU - Ηνωμένο Βασίλειο

8.       ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

EU/1/04/276/036

9.       ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 4 Ιουνίου 2004

10.     ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

03/2008

Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιμα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

επάνω